Las pruebas in vitro de hidroxicloroquina y azitromicina combinadas en SARS-CoV-2 muestran un efecto sinérgico

RESUMEN

Los coronavirus humanos SARS-CoV-2 aparecieron a fines de 2019 y provocaron una pandemia con alta morbilidad y mortalidad. Como actualmente no hay medicamentos efectivos dirigidos a este virus, la reutilización de medicamentos representa una estrategia a corto plazo para tratar a millones de pacientes infectados a bajo costo.
– La hidroxicloroquina mostró un efecto antiviral in vitro.
– In vivo
 mostró eficacia, especialmente cuando se combina con azitromicina en un ensayo clínico preliminar. 
– Aquí demostramos que la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina tiene un efecto sinérgico in vitro sobre el SARS-CoV-2 a concentraciones compatibles con las obtenidas en el pulmón humano.

Discusión

En el trabajo identificamos un fuerte efecto sinérgico de la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina. La hidroxicloroquina se ha demostrado in vitro para inhibir la replicación de SARS-CoVs 1 y 2. Las concentraciones de fármacos para nuestro estudio se basaron en la citotoxicidad conocida de los fármacos (50% de citotoxicidad, CC 50) y su efecto sobre los microorganismos (50% de concentración inhibitoria, IC50). Con el virus Zika, la azitromicina mostró actividad con un rango de IC 50 de 2.1 a 5.1 μM dependiendo de MOI sin un efecto notable en la CE 50 a altas concentraciones [ ] La observación de la eficacia de la azitromicina en los virus de ARN probablemente es compartida por otros macrólidos. La claritromicina o el macrólido no antibiótico EM900 se observó como eficaz en el rinovirus in vitro. El sulfato in vivo de hidroxicloroquina podría implicar en la modulación de la respuesta inmune reduciendo las citocinas proinflamatorias y modificando el procedimiento de acidificación del lisosoma. Esos aspectos pueden desempeñar un papel clave en casos graves de SARS-coronavirus. De hecho, en modelos de ratones de SARS-CoV, la neumonía y las afecciones pulmonares se asociaron con la tormenta de citocinas. En paralelo, la azitromicina se conocía como inhibir la replicación viral del virus Zika in vitro.Y en el contexto de la infección viral ampliada, la azitromicina se asoció a los interferones I-III de regulación ascendente. Con respecto al virus sincitial respiratorio, también se demostró que los macrólidos reducen la acidez del lisosoma y por la baja regulación de la proteína ICAM-1 (36). Entonces, en el contexto del SARS-CoV 2, la azitromicina podría potencializar el efecto de la hidroxicloroquina por un mecanismo similar.

En Vero E6 se demostró que para hidroxicloroquina, CC 50 está cerca de 250 μM (249.50 μM), que está significativamente por encima de las concentraciones que probamos aquí.Contra el SARS-CoV 2, se determinó que la CI50 de hidroxicloroquina era 4.51, 4.06, 17.31 y 12.96 μM con varios MOI de 0.01, 0.02, 0.2 y 0.8, respectivamente.

Una de las principales críticas a los datos publicados anteriormente fue que las concentraciones de fármacos para la inhibición viral utilizadas in vitro son difíciles de traducir clínicamente debido a los efectos secundarios que ocurrirían a esas concentraciones. La sinergia entre hidroxicloroquina y azitromicina que observamos en este documento es a concentraciones alcanzadas in vivo y detectadas en suero y tejidos pulmonares (36-37) respectivamente. Por lo tanto, nuestros datos están de acuerdo con la eficacia clínica de la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina observada por Gautret et al. Apoyan el uso clínico de esta combinación de medicamentos, especialmente en la etapa temprana de la infección por COVID-19 antes de que los pacientes desarrollen el síndrome de dificultad respiratoria con tormenta de citoquinas asociadas y sean menos tratables con cualquier tratamiento antiviral.

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