¿Qué significa el síndrome pulmonar-renal?

INTRODUCCIÓN
Síndrome pulmonar-renal (PRS) es una situación de emergencia descrita por un curso rápidamente progresivo sin una intervención temprana. Es un momento apropiado para revisar este trastorno; Esto puede atribuirse a la asistencia frecuente de pacientes al neumólogo con síntomas pulmonares y / o renales vagos con una falta desproporcionada de información sobre la atención consiguiente. Además, los datos de resultado para PRS todavía se limitan a unos pocos estudios con un seguimiento limitado. Un conocimiento práctico actualizado de PRS será útil, incluyendo la patogénesis de la enfermedad, las complicaciones y el avance rápido del campo centrado en las nuevas terapias inmunomoduladoras actuales que ofrecen opciones que salvan vidas para la enfermedad refractaria.

Se requiere un equipo a menudo multidisciplinario para el manejo. La identificación rápida temprana se basa en un alto índice de sospecha clínica, evaluación médica cuidadosa, investigaciones de laboratorio accesibles, estudio de imágenes e histopatología, con exclusión de un diagnóstico diferencial.

Un diagnóstico preciso, la exclusión de la infección, la monitorización estrecha del paciente y el inicio oportuno de una terapia agresiva son cruciales para el resultado del paciente. La tasa de mortalidad de PRS alcanza hasta el 25-50%.

Síndrome pulmonar-renal

Los PRS se definen como síndromes clínicos caracterizados por hemorragia alveolar difusa (DAH) combinada con glomerulonefritis progresiva rápida (RPGN).

La DAH se caracteriza por hemoptisis, hematocrito bajo con infiltrado alveolar difuso bilateral e insuficiencia respiratoria hipoxémica. Sin embargo, el RPGN es un trastorno renal descrito clínicamente por una disminución rápida en la tasa de filtración glomerular de no menos del 50% en un breve período de tiempo, que varía desde días hasta 3 meses.

Causas y diagnóstico diferencial del síndrome pulmonar-renal

Existe una amplia lista de etiologías que pueden causar este síndrome ( [Tabla 1]) La vasculitis sistémica de vasos pequeños es el principal factor causal subyacente del PRS, principalmente la vasculitis de los vasos renales y pulmonares pequeños. Los PRS se pueden clasificar de acuerdo con los siguientes:

  1. Criterios morfológicos (tamaño de los vasos afectados, presencia o ausencia de granulomas).
  2. Criterios etiológicos (formas idiopáticas o secundarias).
  3. Criterios inmunológicos [vasculitis asociada a anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA), vasculitis de inmunocomplejos o causada por anticuerpos antibasement).

Table 1 Pulmonary–renal syndromes: clinical entities classified according to the pathogenesis [4],[7],[10],[11]


Patogenia del síndrome pulmonar-renal

Una variedad de mecanismos están implicados en la patogénesis del síndrome PRS:

  1. Lesión mediada por ANCA.
  2. Lesión inducida por anticuerpos anti-membrana basal glomerular (anti-GBM).
  3. Vasculitis mediada por complejos inmunes de pequeños vasos.
  4. Vasculitis inducidas por fármacos.

Table 2 Clinical presentations, laboratory investigations, and histopathological features of some causal factors of pulmonary-renal syndromes [4],[7]

Estudio diagnóstico del síndrome pulmonar-renal.

  1. El diagnóstico de PRS en la UCI es desafiante. No existe una prueba específica única, y los síntomas y signos suelen ser vagos. Existe una superposición con otras presentaciones comunes en la UCI, como sepsis y morbilidad cardiorrespiratoria.
  2. La presentación clínica de PRS es variable y podría estar relacionada con insuficiencia respiratoria y / o renal aguda, un síntoma común de vasculitis sistémica, así como con la patología subyacente.
  3. La exacerbación aguda de la patología subyacente o las complicaciones infecciosas secundarias a la terapia inmunosupresora severa de la causa subyacente son los factores desencadenantes más comunes de PRS

Los tres pasos básicos para el diagnóstico de PRS como con cualquier vasculitis sistémica implican lo siguiente:

  1. Evaluación clínica cuidadosa de enfermedades presentes y pasadas.
  2. Confirmación del diagnóstico mediante investigaciones de laboratorio y exámenes de muestras de biopsia.
  3. Exclusión de un diagnóstico alternativo para vasculitis.

 

Manifestaciones clínicas

  1. La disnea es una presentación clínica frecuente de PRS.
  2. La presentación de pacientes con DAH puede variar desde fiebre y tos, a menudo aguda o subaguda (<1 semana), con o sin hemoptisis, hasta dificultad respiratoria grave. Muchos pacientes muestran un rápido deterioro y son ingresados ​​en la UCI con insuficiencia respiratoria y / o renal aguda.
  3. Puede haber hemoptisis clínicamente aparente (ausente en 1/3 de los pacientes); 2/3 tienen al menos hemoptisis leve (<200 ml / 24 h). Si son masivos, muchos de ellos requieren intubación.
  4. En pacientes con hemoptisis, debe excluirse el sangrado del tracto respiratorio superior y las fuentes de sangrado gastrointestinal. Los diagnósticos alternativos como la embolia pulmonar, la neumonía, la insuficiencia cardíaca congestiva, la estenosis mitral severa y la exposición a drogas, es decir, propiltiouracilo y cocaína como posibles causas, también deben excluirse.
  5. El inicio agudo (días a semanas) de daño renal agudo puede ser sugerido por el ingreso debido a una intensa oilguria (400 ml / día), signos de síndrome nefrítico, deterioro rápido de la función renal, presencia de proteinuria y sedimentos urinarios activos. Estas características tienen valor diagnóstico y pronóstico. Si no hay una intervención temprana para los pacientes, puede ocurrir una progresión a insuficiencia renal terminal, que requiere diálisis.
  6. La enfermedad similar a la gripe es un síntoma común temprano de vasculitis relacionada con ANCA e implica fiebre, dolor generalizado del cuerpo, mialgias, malestar general, dolor óseo y pérdida de apetito y peso. Estos se informan en más del 90% de los casos y generalmente ocurren dentro de días o meses después del desarrollo de vasculitis o nefritis. La poliartropatía migratoria, los nódulos cutáneos dolorosos o las ulceraciones, y el dolor abdominal son las quejas más comunes después del ataque de vasculitis.
  7. La otitis media, la sinusitis, la ulceración de la mucosa nasal y la estenosis subglótica son las manifestaciones clínicas de presentación más comunes de vasculitis del tracto respiratorio superior.
  8. Se debe considerar un examen oftalmológico preciso para detectar la sospecha de vasculitis o epiescleritis retiniana, y un examen dermatológico para la vasculitis leucocitoclástica y la nasofaringe para detectar deformidades de la silla de montar o erosión del tabique nasal.


Estudios de laboratorio:

Se deben obtener todas las muestras disponibles, es decir, esputo, hemocultivos e investigaciones serológicas para excluir la infectividad bacteriana o viral.

    1. Gasometría arterial para la evaluación de la oxigenación y el estado ácido base.
    2. Recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos: los resultados probablemente pueden ser normales y puede haber anemia en pacientes con insuficiencia renal o una fuente de sangrado en otros lugares. La evidencia de hemólisis con eritrocitos dañados en la película de sangre posiblemente puede revelar factores causales, es decir, púrpura trombocitopénica trombótica, trombocitopenia reportada secundaria a fármacos citotóxicos, síndrome antifosfolípido o LES. La eosinofilia del 13% o más es indicativa de CSS.
    3. El aumento de la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva pueden ocurrir en la vasculitis activa, pero pueden ser inespecíficos.
    4. Electrolitos séricos, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, lactato deshidrogenasa y creatina fosfoquinasa). La creatinina sérica puede ser normal en la presentación, pero puede estar anormalmente elevada con la progresión de la enfermedad. Los niveles anormalmente elevados de enzimas tisulares (es decir, lactato deshidrogenasa, creatina fosfoquinasa) pueden sugerir inflamación significativa que causa mialgias.
    5. El tiempo anormal de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina y la proporción normalizada internacional se informan en LES, trastornos de la coagulación y fármacos.
    6. Marcadores serológicos para la causa subyacente:
      • La determinación de los anticuerpos séricos, es decir, anti-GBM y / o ANCA es el paso más importante.
      • El LES debe considerarse con títulos altos de anticuerpos antinucleares.
      • ANCA por subtipo ELISA: ANCA-positivo se observa en el 90% de los pacientes con WG y la mayoría de ellos tienen C-ANCA con especificidad Pr3, particularmente cuando el pulmón está afectado . Además, ANCA-positivo se informó en el 80% de los pacientes con AMP, y la mayoría de ellos revelaron p-ANCA con especificidad MPO. Por otro lado, el tipo y la especificidad de ANCA no son específicos para estos trastornos, ya que pocos casos de WG son p-ANCA-positivos, así como c-ANCA-positivos se observaron en pocos pacientes con AMP. De acuerdo con la Declaración de consenso internacional sobre pruebas e informes de ANCA, la combinación de ensayos indirectos de IF y ELISA para Pr3 y MPO es más precisa que el uso de cualquiera de los ensayos por separado. Sin embargo, es importante tener en cuenta que no todos los pacientes con vasculitis asociada a ANCA darán positivo para ANCA y, por lo tanto, ANCA no se considera un criterio diagnóstico. Sin embargo, también se han observado ANCA en numerosos otros trastornos autoinmunes no vasculíticos, es decir, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y hepatitis autoinmune, así como en enfermedades infecciosas y neoplásicas.
      • Los resultados del título de crioglobulina deben ser negativos en pacientes con enfermedades relacionadas con ANCA, ya que los síntomas de la crioglobulinemia son similares a los de las enfermedades relacionadas con ANCA.
      • Marcadores de hepatitis: la hepatitis C está relacionada con la crioglobulinemia mixta, mientras que la hepatitis B está relacionada con la poliarteritis nodosa .
      • Deben solicitarse pruebas de anticuerpos antifosfolípidos, ADN de doble cadena y fracciones del complemento C3 y C4 si existe sospecha de LES o síndrome antifosfolípido.
  1. Análisis de orina con examen microscópico: la proteinuria está casi constantemente presente, pero rara vez es más de 2-3 g / 24 h. Además, la hematuria microscópica siempre se detecta y puede ser evidencia directa de daño de la membrana glomerular debido a la glomerulonefritis. La hematuria microscópica con proteinuria se detecta con mayor frecuencia temprano en WG y MPA. Los sedimentos urinarios nefríticos (glóbulos rojos dismórficos y / o moldes de glóbulos rojos), si son crecientes más del 50%, indican un mal pronóstico.
  2. Electroforesis de proteínas en orina y suero: esto puede considerarse una investigación clave en pacientes con RPGN con el objetivo de confirmar o excluir la enfermedad de la cadena ligera o el mieloma múltiple manifiesto como razón de los síntomas de presentación.

Estudios de imágenes

Hay beneficios de las imágenes para determinar la gravedad de la capilaritis neumónica que causa DAH:

  1. Radiografía simple de tórax o tomografía computarizada:
    1. Hay imágenes radiográficas anormales incluso sin manifestaciones clínicamente significativas. La radiografía de tórax normal se registra en el 25% de los casos, y en tales casos, debe excluirse la enfermedad embólica pulmonar.
    2. Los hallazgos más comunes incluyen infiltrados alveolares difusos bilaterales, principalmente infiltrados perihiliares, hacia las zonas inferiores o áreas de consolidación con broncograma aéreo con áreas normales preservadas; hasta la consolidación difusa imitan una imagen del síndrome de dificultad respiratoria del adulto; rara vez las imágenes radiográficas de DAH aparecen como opacidades en vidrio esmerilado. Estos cambios suelen ser inespecíficos y con frecuencia difíciles de diferenciar de una infección o edema pulmonar agudo.
    3. La vasculitis como causa de DAH es altamente sugerida por múltiples cavidades, infiltraciones difusas de vidrio esmerilado y nódulos. WG se asocia comúnmente con cavitaciones; el trabajo de diagnóstico debe realizarse para excluir diagnósticos alternativos, es decir, neumonía por cavitación, micobacterias o enfermedades malignas.
    4. La linfadenopatía generalmente no está presente en la DAH, pero generalmente agrega sospecha de infecciosidad o malignidad.
    5. La resolución radiográfica en general toma de 3 a 4 días (o, a veces, incluso 1 día) solo si la fuente de sangrado se ha detenido. La presencia de opacidades intersticiales puede ser el resultado de una causa subyacente o puede indicar la presencia de hemosiderosis pulmonar primaria, causada por episodios crónicos o repetidos de DAH.
    6. El hallazgo de sombras Kerley A, B o C con infiltrado alveolar difuso indica un diagnóstico alternativo, es decir, enfermedad venooclusiva del pulmón, edema pulmonar cardiogénico o estenosis de la válvula mitral.
  2. Hoy en día, las imágenes nucleares, por ejemplo, galio o estudios de glóbulos rojos marcados, rara vez se realizan en la evaluación de DAH. Otros estudios nucleares, que pueden revelar la ruptura de la integridad microcirculatoria y las extravasaciones de glóbulos rojos fuera de los vasos, tampoco han demostrado ser útiles.
  3. La ecografía renal se realiza definitivamente para excluir la uropatía obstructiva en cualquier paciente con insuficiencia renal aguda y también para establecer la presencia de dos riñones funcionales antes de una biopsia renal percutánea.

Figure 1 Diagnostic workup of pulmonary–renal syndrome. ANA, anti-nuclear antibody; ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; anti-ds, anti double strand; APL, anti-phospholipid; BAL, bronchioloalveolar lavage; C3 and C4, complement fractions; DAH: diffuse alveolar hemorrhage; FOB, fiberoptic bronchoscopy; GBM, glomerular basement membrane; RF, rheumatic factor; U/A, urinalysis


Si esta evaluación diagnóstica no es concluyente o si la condición del paciente empeora, se debe considerar el PRS refractario con un diagnóstico diferencial, por ejemplo

  1. Reacciones a medicamentos, síndrome de sepsis o septicemia o exacerbación de la causa subyacente.
  2. Síndrome antifosfolípido con vasculitis.
  3. Enfermedades mixtas del tejido conectivo, es decir, esclerosis sistémica, polimiositis.
  4. Púrpura trombocitopénica.
  5. Complicaciones infecciosas de pulmón y riñón (p. Ej., Sepsis, tuberculosis, micoplasma, legionella, citomegalievirus, hantavirus, leptospirosis

Además, un trastorno renal primario produce enfermedad pulmonar y se asemeja al perfil de PRS:

  1. Insuficiencia renal aguda con edema pulmonar y hemoptisis urémica.
  2. Tromboembolismo en el síndrome nefrótico: trombosis venosa renal y / o embolia pulmonar.
  3. Inmunosupresión en enfermedad renal y neumonía.

Además, una enfermedad pulmonar primaria produce enfermedad renal y se asemeja al perfil de PRS:

  1. Infección pulmonar con insuficiencia renal prerrenal y / o glomerulonefritis postinfecciosa o hematuria en la nefropatía por IgA.
  2. Cáncer de pulmón con nefritis inmunocompleja.

 

Tratamiento del síndrome pulmonar-renal en pacientes críticos

  1. El objetivo principal de la terapia para pacientes con PRS es inducir la remisión lo más rápido posible para minimizar el daño irreversible de los órganos y prevenir futuras formaciones de anticuerpos. Además, los planes de tratamiento deben centrarse en los factores causales con la prevención de la toxicidad relacionada con el tratamiento.
  2. Una vez que se produce la fase de inducción-remisión, el objetivo secundario de la terapia es mantener la remisión con el menor número de efectos secundarios posible.
  3. Las terapias de apoyo y la atención se deben proporcionar a lo largo de la duración de la enfermedad.

La terapia se subdivide en la fase de inducción-remisión y la fase de mantenimiento

Síndrome pulmonar-renal asociado a anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos

Fase de inducción-remisión

La terapia inmunosupresora es la base del tratamiento del PRS asociado a ANCA. La terapia de inducción de remisión estándar para pacientes con enfermedad grave generalmente implica una dosis intravenosa pulsada de metilprednisolona (500 mg – 1 g / día) durante 3-5 días; esto se combina con ciclofosfamida intravenosa pulsada, que es el fármaco preferible en pacientes gravemente enfermos con trastornos sistémicos. La ciclofosfamida intravenosa se administra cada 2-3 semanas a una dosis de (15 mg / kg / pulso) en 6 a 9 ocasiones o como un régimen oral diario (1 a 2 mg / kg / día), con una dosis más baja en los mayores de 60 años y aquellos con insuficiencia renal. El intervalo de dosis y la duración del tratamiento dependen de la naturaleza de la enfermedad inflamatoria subyacente y la respuesta. La terapia intravenosa con ciclofosfamida se ve cada vez más favorecida que la terapia oral debido a la reducción significativa de los efectos secundarios. La dosificación óptima con ciclofosfamida se logra cuando el recuento linfocítico se reduce, pero el recuento total de glóbulos blancos se mantiene por encima de 3500. Su efecto no deseado está relacionado con la dosis acumulada. La cistitis hemorrágica, el cáncer de vejiga y la toxicidad gonadal son efectos secundarios poco frecuentes pero graves del tratamiento con ciclofosfamida. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario grave más común y el monitoreo regular del recuento sanguíneo completo es obligatorio.

En caso de insuficiencia renal grave definida como una creatinina sérica (> 500 mmol / l) o (creatinina sérica> 5,7 mg / dl), la plasmaféresis puede ser beneficiosa al menos durante la primera semana, con la posibilidad de restauración de la función renal. La plasmaféresis es un procedimiento de purificación de sangre utilizado para tratar varias enfermedades autoinmunes. También se conoce como intercambio terapéutico de plasma (PE). Todavía existen debates sobre el efecto beneficioso de PE en la fase aguda. El mecanismo de acción de la EP es en gran parte desconocido. La PE no influye directamente en la capacidad del sistema inmunitario para generar más anticuerpos, pero puede usarse para diluir y eliminar anticuerpos de la circulación, así como para eliminar una gran fracción del complemento de citocinas proinflamatorias y los factores de coagulación del torrente sanguíneo. Por lo tanto, PE solo puede ofrecer beneficios temporales. Es casi seguro que disminuye la progresión a enfermedad renal en etapa terminal en aquellos con insuficiencia renal grave en la asistencia. No se ha establecido una ventaja de supervivencia a largo plazo a partir de su aplicación y, además, hay poca evidencia de su papel en el tratamiento de casos con insuficiencia renal moderada.

Hay datos que muestran que la oxigenación por membrana extracorpórea y el factor recombinante humano activado pueden usarse para tratar la DAH severa en AMP con insuficiencia respiratoria continua. El mecanismo del tratamiento con factor VIIa implica una mayor generación de trombina en la superficie de las plaquetas activadas en los sitios de hemorragia. Los agentes alternativos no se usan comúnmente para la inducción de la remisión, es decir, metotrexato y micofenolato mofetilo (MMF) [supresor de linfocitos B y linfocitos de células T]. Aunque el metotrexato está contraindicado en la enfermedad renal grave, el MMF es superior a la ciclofosfamida en la preservación de la función renal normal a los 6 meses desde el diagnóstico. El tratamiento con rituximab [anticuerpo monoclonal anti-CD20] da como resultado el agotamiento de las células B. Las células B producen autoanticuerpos patógenos e inhiben la interacción celular, al reducir tanto la producción de citocinas como las formaciones de complejos inmunes que mantienen las células mononucleares y ayudan a mantener la enfermedad. Un ensayo reciente sobre rituximab para la inducción de la remisión en la enfermedad asociada a ANCA no encontró resultados superiores al uso de ciclofosfamida intravenosa estándar. Con esta terapia, casi el 85% de los pacientes logran la remisión. La transición a la terapia de mantenimiento puede ocurrir de 6 a 12 meses después del inicio de la terapia de inducción o después de la remisión clínica.

Terapia de fase de mantenimiento

Si el paciente continúa estable o mejora, la metilprednisolona se cambia a prednisona a una dosis de 1 mg / kg / día durante el primer mes y se reduce progresivamente durante 5 a 6 meses con el objetivo de detenerlo por completo. Actualmente, los glucocorticoides se mantienen a una dosis baja durante al menos 18 meses junto con medicamentos ahorradores de esteroides. Esto se extiende frecuentemente a 2 años en total en aquellos con ANCA positivo para Pr3 con una alta incidencia de recaída. Para el mantenimiento de la remisión, los pacientes tratados con ciclofosfamida deben cambiarse a azatioprina o metotrexato. La azatioprina es favorecida en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. La práctica europea es cambiar de ciclofosfamida a azatioprina en intervalos de 3 a 6 meses desde el diagnóstico. MMF es una alternativa para metotrexato o azatioprina. La terapia de mantenimiento de remisión se continúa durante al menos 1 año después de la remisión y durante más tiempo en pacientes que han sufrido recaídas. La interrupción temprana de la terapia inmunosupresora se asocia con una tasa de recaída excesivamente alta.

Tratamiento de pacientes refractarios a la terapia estándar.

Alrededor del 10% de los pacientes no responden adecuadamente a la terapia estándar y no logran la remisión. La recaída ocurrirá en el 11–57% de los pacientes en remisión. Algunas recaídas son graves y provocan daños en los órganos terminales; en tales casos, se deben usar agentes alternativos. Investigaciones recientes se han centrado en nuevos agentes biológicos, es decir, inhibidores del factor de necrosis tumoral α (etanercept, infliximab), agentes de reducción de células B (MMF) y agentes supresores de células T (leflunomida y globulina antitimocítica) ( [Tabla 3] ). Se ha encontrado que estos nuevos agentes biológicos son eficientes en ciertos pacientes, pero resultan en altas tasas de recaídas y complicaciones. La mayoría de los datos son preliminares y se requieren investigaciones adicionales para obtener conclusiones precisas.

CONCLUSIÓN:

  1. PRS es una situación clínica urgente que requiere un alto índice de sugerencia.
  2. Un enfoque sistemático centrado en el reconocimiento temprano, la confirmación del diagnóstico y el tratamiento agresivo probablemente disminuya la morbilidad y la mortalidad asociadas con el PRS no tratado o no reconocido.
  3. Los riesgos de un PRS y vasculitis deben tenerse en cuenta, particularmente en aquellos que presentan infiltración pulmonar bilateral, con uno o más de los siguientes: disminución de los niveles de hemoglobina, insuficiencia renal que requiere diálisis o síntomas y signos sugestivos de vasculitis.
  4. La neumonía como imágenes pueden ser las características de presentación, o pueden ser los factores precipitantes de la ERP. El tratamiento de todos los pacientes debe incluir fármacos antimicrobianos empíricos de amplio espectro hasta que se complete el estudio avanzado.
  5. Los esteroides con dosis de pulso y la ciclofosfamida son medicamentos potencialmente mortales para la afectación renal y pulmonar.
  6. El uso temprano de PE, seguido de Ig intravenosa es potencialmente mortal y representa el tratamiento para casos resistentes.
  7. La EP ha sido útil en situaciones con una necesidad concomitante de anticoagulación.
  8. El trasplante renal es la única alternativa en la enfermedad renal en etapa terminal.
  9. Los agentes inmunomoduladores más nuevos, como los que causan el bloqueo del factor de necrosis tumoral, el agotamiento de las células B y el MMF, podrían usarse en pacientes con enfermedad refractaria.

LINK: http://www.ejbronchology.eg.net/article.asp?issn=1687-8426;year=2018;volume=12;issue=1;spage=1;epage=13;aulast=Farag

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