Ivermectina, un nuevo candidato terapéutico contra el SARS-CoV-2 / COVID-19

El reciente informe de Caly et al., Que describe el potencial antiviral de la ivermectina contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) in vitro, llega a la agenda de posibles candidatos para el tratamiento con COVID-19 [ 1 ]. Este descubrimiento dio esperanza a los investigadores que están buscando medicamentos que puedan reutilizarse para tratar la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19). Ivermectin, es un miembro de la familia avermectin (Fig.  1 ); Como estos compuestos son producidos por el microorganismo del suelo, Streptomyces avermitilis, se llaman avermectinas [ 2 ]. La ivermectina ha mostrado una amplia gama de actividades, que van desde la actividad endo / ecto-parasiticida de amplio espectro hasta actividades antivirales, antibacterianas y anticancerígenas [3 ] Se introdujo comercialmente por primera vez en 1981 para su uso en animales. Además de usarse para tratar miles de millones de ganado y animales de compañía en todo el mundo para ayudar a mantener la producción de alimentos y la salud animal, la ivermectina también se usa para tratar varias enfermedades en humanos, por ejemplo, un medicamento clave en los programas de eliminación de la oncocercosis [ 3 , 4 ]. La ivermectina se considera un fármaco de elección para diversas enfermedades parasitarias. Como fármaco antihelmíntico, su mecanismo de acción en invertebrados implica principalmente la apertura de canales de cloruro con glutamato y ácido gamma aminobutírico (GABA), lo que aumenta la conductancia de los iones de cloruro y causa parálisis motora posterior en parásitos [ 5 ].

Figura 1
Figura 1

Estructura química de la ivermectina, el derivado 22, 23-dihidro de una lactona macrocíclica avermectina B1

Esta no es la primera vez que la ivermectina ha exhibido potencial antiviral contra virus humanos y animales. El primer informe sobre la efectividad in vivo de la ivermectina contra los virus demostró su efecto contra los parvovirus en un modelo de cangrejo de río de agua dulce ( Cherax quadricarinatus ) [ 6 ]. Este endo / ecto-parasiticida de amplio espectro ha exhibido potentes efectos antivirales contra varios virus del ácido ribonucleico (ARN), como el virus Zika [ 7 ], el virus de la gripe A [ 8 ], el virus de la encefalitis equina venezolana [ 9 ], el virus del Nilo Occidental [ 10 ], virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino [ 11 ], virus de la enfermedad de Newcastle [ 12]], virus chikungunya [ 13 ], virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) [ 14 ], virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, virus de la encefalitis japonesa y virus de la encefalitis transmitida por garrapatas [ 15 ]. Sin embargo, el potencial antiviral in vivo de la ivermectina solo se ha informado contra el virus del Nilo Occidental [ 10 ] y el virus de la enfermedad de Newcastle [ 12 ]. Se ha demostrado que la ivermectina mostró una fuerte actividad antiviral contra el virus de la enfermedad de Newcastle a una concentración de 100 μg / ml y ejerció citotoxicidad en las células primarias de fibroblastos de pollo [ 12 ]. La ivermectina también ha exhibido actividad antiviral contra los virus del ácido desoxirribonucleico (ADN), como el virus de la seudorrabia [ 16].], circovirus porcino 2 [ 17 ], parvovirus [ 6 ] y herpesvirus bovino 1 [ 18 ]. Sin embargo, el potencial antiviral in vivo de la ivermectina solo se ha informado contra el virus de la seudorrabia [ 16 ] y los parvovirus [ 6 ].

En el estudio de Caly et al., Las células Vero-hSLAM se trataron con ivermectina después de 2 h de infección por SARS-CoV-2, lo que resultó en una reducción de ~ 5000 veces en el ARN viral después de 48 h [ 1 ]. Aunque el resultado positivo obtenido en los estudios in vitro sugiere el posible potencial antiviral in vivo de la ivermectina, aún se requiere validación adicional utilizando un modelo in vivo eficiente. Como motivo de preocupación, también debemos considerar nuestra experiencia previa con el potencial antiviral in vivo de la ivermectina contra el virus del Zika. A pesar de que su actividad antiviral se demostró in vitro [ 7 ], la ivermectina fue ineficaz para prevenir la infección letal por el virus del Zika (cepa de Senegal) en ratones knockout Ifnar1 [ 19]] A pesar de que la ivermectina ha exhibido actividad antiviral contra varios virus de ARN in vitro, se han realizado estudios adicionales en modelos in vivo contra solo algunos de estos virus [ 10 , 12 ].

Se descubrió previamente que la ivermectina inhibía la replicación del flavivirus al enfocarse específicamente en la actividad de la helicasa 3 no estructural (helicasa NS3) in vitro. Es un potente inhibidor del virus de la fiebre amarilla y un inhibidor débil de otros flavivirus, como la encefalitis japonesa, el dengue y los virus de la encefalitis transmitida por garrapatas [ 15 ]. También se descubrió que la ivermectina inhibe la acumulación nuclear de la integrasa del VIH-1 y la polimerasa no estructural de la proteína 5 (NS5) del virus del dengue, un fenómeno que depende del transporte nuclear importina α / β [ 14 ]. El potencial antiviral de amplio espectro de la ivermectina contra varios virus de ARN se debe a su capacidad de inhibir específicamente el transporte nuclear mediado por α / β de importina, que a su vez bloquea el tráfico nuclear de proteínas virales [20 ]. Varios virus de ARN dependen de Impα / β1 durante el proceso de infección [ 21 ]. El SARS-CoV-2, es un virus de ARN, se espera que muestre un mecanismo de acción similar. La acción propuesta anti-SARS-CoV-2 de la ivermectina implica la unión de la ivermectina al heterodímero Impα / β1, lo que lleva a su desestabilización y prevención de la unión de Impα / β1 a las proteínas virales. Esto evita que las proteínas virales entren en el núcleo, lo que reduce la inhibición de las respuestas antivirales y conduce a una respuesta antiviral eficiente [ 1 ].

La actividad antiviral de la ivermectina también se relaciona con otros mecanismos. Se ha informado que la ivermectina suprime la replicación del virus de la seudorrabia al inhibir la importación nuclear de UL42 (una subunidad accesoria de la ADN polimerasa) [ 16 ]. Se informó un mecanismo de inhibición similar para otro virus de ADN, el herpesvirus bovino 1 [ 18 ]. La ivermectina inhibe la importación mediada por señal de localización nuclear de la proteína de la cápside (Cap) del circovirus porcino 2 [ 17 ]. Por lo tanto, es necesario identificar el mecanismo exacto subyacente a la actividad antiviral in vitro de la ivermectina contra el SARS-CoV-2 para obtener una idea del posible mecanismo de infección. Una visión general de los modos potenciales de la acción antiviral de la ivermectina se presenta en la Fig. 2 .

Figura 2
Figura 2

Posibles modos de acciones antivirales de la ivermectina

También se ha planteado la hipótesis de que la terapia de combinación con hidroxicloroquina e ivermectina puede ejercer un efecto inhibidor sinérgico sobre el SARS-CoV-2. En esta combinación, la hidroxicloroquina actúa inhibiendo la entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped, mientras que la ivermectina aumenta aún más la actividad antiviral al inhibir la replicación viral [ 22 ]. Teniendo en cuenta el prometedor resultado del estudio in vitro, el beneficio clínico de la terapia con ivermectina se evaluó en un estudio observacional basado en el registro que involucró a pacientes con infección grave por SARS-CoV-2. Se encontró que el tratamiento con ivermectina a una dosis de 150 μg / kg está asociado con una tasa de mortalidad más baja y un uso reducido de recursos de atención médica [ 23]] Aunque el resultado de este estudio preliminar proporciona esperanza para la utilización de ivermectina en un entorno clínico, se requiere una evaluación adicional en ensayos de control clínico aleatorio antes de que este maravilloso medicamento pueda adaptarse a las pautas de tratamiento, como ha estado ocurriendo con otros medicamentos en uso y investigación en COVID-19, como la cloroquina [ 24 ].

Además, aunque se ha informado que la ivermectina ejerce una potente actividad antiviral contra muchos virus, su aplicación se ve obstaculizada principalmente por problemas farmacocinéticos tales como alta citotoxicidad y baja solubilidad. Para superar estos problemas, varios sistemas liposomales han sido diseñados y utilizados como nanoportadores de ivermectina en varias líneas celulares, lo que resultó en una citotoxicidad menor que la de la ivermectina libre [ 25 ]. Antes de considerar la ivermectina para su uso generalizado como agente antiviral, las investigaciones detalladas in vivo e in vitro de su efecto en varios modelos animales y sistemas de cultivo celular son de suma importancia.

La actividad antiviral in vitro de la ivermectina contra el SARS-CoV-2 ha ampliado aún más el espectro antiviral de este medicamento. Como la ivermectina es un medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), su reutilización para la terapia contra el SARS-CoV-2 no será un problema. Sin embargo, la verdadera pregunta es: ¿llegará a la etapa de ensayos de control clínico aleatorizado en pacientes infectados con SARS-CoV-2, o fallará en la etapa de estudio in vivo? Aunque aún no hay ensayos clínicos que hayan informado de su eficacia y seguridad en el contexto de COVID-19, se espera verlos en un futuro cercano, entregando información sobre su posible acción terapéutica en el entorno clínico.

Por lo tanto, podemos concluir lo siguiente:

  • La ivermectina ejerce una actividad antiviral de amplio espectro contra varios virus animales y humanos, incluidos los virus ARN y ADN.
  • El potencial antiviral de la ivermectina contra varios virus está mediado a través de lo siguiente: el transporte nuclear mediado por α / β importina de la integrasa del VIH-1 y la polimerasa NS5; NS3 helicasa; importación nuclear de UL42; y localización nuclear, importación nuclear mediada por señal de Cap.
  • Como el SARS-CoV-2 es un virus de ARN, la actividad antiviral de la ivermectina puede estar mediada por la inhibición del transporte nuclear de proteínas virales mediado por importina α / β.
  • La eficacia clínica y la utilidad de la ivermectina en pacientes infectados con SARS-CoV-2 son impredecibles en esta etapa, ya que estamos lidiando con un virus completamente nuevo.

 

link:

https://ann-clinmicrob.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12941-020-00368-w

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