Introducción
En marzo de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) anunció la decisión de actualizar su Guía para la industria de 2008 para el desarrollo de medicamentos para la diabetes. La FDA publicó un borrador para comentario público basado en numerosos y rigurosos ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) realizados desde 2008. En este documento, describimos los eventos clave en este viaje de 12 años de desarrollo de medicamentos, y comparamos las pautas de 2008 y las propuestas de 2020 al tiempo que ofrecemos sugerencias para mejorar. Finalmente, reflexionamos sobre las lecciones aprendidas para las nuevas generaciones de médicos, partes interesadas de la industria y legisladores.
Desarrollo de fármacos antes de 2008: el «enfoque glucocéntrico»
Los primeros ensayos de medicamentos no insulínicos asumieron que la reducción de la hemoglobina A 1c reduciría las complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares. Sin embargo, a menudo se excluía a los pacientes con enfermedades cardiovasculares y los ensayos eran demasiado cortos para determinar los efectos cardiovasculares de estos medicamentos. Este «enfoque glucocéntrico» se puso aún más en duda cuando algunos ensayos mostraron que la reducción de la hemoglobina A 1c podría incluso aumentar la mortalidad. Estos hallazgos alarmaron a reguladores y médicos. En 2007, un metaanálisis de 43 ensayos de rosiglitazona, un fármaco para la diabetes de mayor venta en ese momento, encontró un aumento significativo en el infarto de miocardio y una tendencia hacia un aumento de la muerte cardiovascular. Una investigación del Congreso finalmente generó una multa de $ 3 mil millones para su fabricante, por no verificar estas preocupaciones de seguridad. Sin embargo, en 2013, el ensayo RECORD (Rosiglitazone Evaluate for Cardiovascular Outcomes) no había confirmado ningún daño cardiovascular significativo, y la FDA eliminó sus restricciones sobre las prescripciones de rosiglitazona, lo que provocó reacciones encontradas en la comunidad científica. No obstante, la acalorada interacción entre los médicos, los líderes de la industria y la FDA provocó un cambio. La comunidad científica se lanzó a una nueva era de colaboración, donde el enfoque pasó de los marcadores sustitutos a los resultados concretos.
La guía de 2008: una nueva era de ensayos de resultados cardiovasculares
En 2008, la FDA emitió una guía para evaluar rigurosamente la seguridad cardiovascular de los medicamentos no insulínicos, antes de la aprobación del mercado.La FDA recomendó: 1) la inclusión de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) como criterios de valoración principales compuestos (muerte cardiovascular, miocardio infarto, accidente cerebrovascular no fatal); 2) enriquecimiento del ensayo con pacientes con mayor riesgo cardiovascular; 3) cumplir con un límite superior para el intervalo de confianza del 95% del índice de riesgo (HR) de MACE de <1.8 para recibir la aprobación preliminar de comercialización y un HR <1.3 en los ensayos posteriores a la comercialización (o retiro del mercado de riesgo); y 4) cambiar el sistema de deliberación de la FDA para lograr una representación más amplia al evaluar el perfil de riesgo-beneficio de los nuevos medicamentos.
El tamaño y el rigor de los ensayos posteriores realizados demostraron la seguridad cardiovascular de estos nuevos medicamentos ( Figura 1 ). En particular, la definición de MACE no incluyó hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HHF) o progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) debido a la escasa comprensión del impacto cardiometabólico más amplio de los medicamentos para la diabetes en ese momento. Sin embargo, la comunidad científica superó proactivamente los requisitos de la FDA al incluir criterios de valoración secundarios de HHF, debido a eventos similares de MACE e HF en pacientes con diabetes y en relación con las señales de HF de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4i). Posteriormente, algunos agentes incluso mostraron beneficios cardiorrenales inesperados. A partir de 2015, los ensayos de agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP1) e inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2i) mostraron una reducción significativa de MACE en pacientes con diabetes. SGLT2i también mostró una gran reducción en HHF. El ensayo CREDENCE (Canagliflozin y eventos renales en diabetes con evaluación clínica de nefropatía establecida) estimuló aún más el campo mediante la evaluación de eventos cardíacos y renales adversos mayores compuestos (MARCE; duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal en etapa terminal, muerte renal o cardiovascular) en una población con diabetes enriquecida con pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal. Canagliflozin mostró una reducción del 30% en MARCE, que inesperadamente pareció independiente de los niveles de glucosa, quizás debido a la reducción de la presión intraglomerular.
Los beneficios cardiorrenales de SGLT2i llevaron a los ensayos revolucionarios DAPA-HF (Dapagliflozin y prevención de resultados adversos en la insuficiencia cardíaca) y DAPA-CKD (Dapagliflozina y prevención de resultados adversos en la enfermedad renal crónica), en los que la dapagliflozina produjo una reducción relativa del 26%. en HHF o muerte cardiovascular en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) y una reducción relativa del 39% en MARCE en pacientes con ERC en estadio 3 y / o 4, respectivamente, independientemente del estado de diabetes. La reducción de la HHF para los pacientes con HFrEF se reafirmó recientemente para la empagliflozina, lo que respalda aún más un beneficio de clase de SGLT2i. Por lo tanto, estos resultados guiaron la reorientación de un fármaco desarrollado originalmente para la diabetes para revolucionar el tratamiento tanto de la IC como de la ERC.
Orientación 2020: ¿Qué cambiará?
En marzo de 2020, la FDA anunció el plan para actualizar sus pautas sobre el desarrollo de medicamentos para la diabetes. El enfoque pasaría de cumplir con un límite de seguridad superior estricto de HR. a alcanzar un umbral de 4.000 pacientes-año de exposición al nuevo fármaco. La FDA recomienda que la base de datos de seguridad incluya: 1) al menos 1.500 pacientes expuestos al medicamento durante 1 año y 500 pacientes durante 2 años; y 2) al menos 600 pacientes mayores de 65 años, 600 con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y 500 con ERC establecida en estadio 3 y / o 4, con un mínimo de 1,200 pacientes con al menos 1 de estas condiciones.
En comparación con la Guía de 2008, la diferencia más notoria es la eliminación del enfoque obligatorio de «talla única» para la vigilancia posterior a la comercialización debido a la seguridad convincente con respecto a MACE en los últimos 12 años. Por lo tanto, la Guía propuesta personaliza la vigilancia posterior a la comercialización en función de las señales de seguridad previas a la comercialización de cada medicamento. Dicha flexibilidad parece justificarse además por el hecho de que cada fármaco ejerce su acción a través de diferentes mecanismos de acción, que pueden requerir un tiempo de seguimiento diferente para producir resultados notables. Por ejemplo, los agonistas de GLP1, al actuar presuntamente sobre la progresión de la aterosclerosis, pueden requerir un seguimiento más prolongado en comparación con SGLT2i, que puede actuar mediante una regulación más inmediata de la hemodinámica vascular.
Sin embargo, la Orientación propuesta puede reducir el incentivo para realizar ensayos con el poder de descubrir un beneficio clínico. La Guía de 2008 incentivó a los patrocinadores a impulsar los ensayos de no inferioridad posteriores a la comercialización para cumplir con los límites estrictos de recursos humanos o el riesgo de abstinencia de medicamentos. Esto inevitablemente aumentó el tamaño y la duración del ensayo, lo que generó la oportunidad de identificar el beneficio clínico. Al eliminar todas las expectativas sobre la cantidad y la puntualidad de los datos posteriores a la comercialización, la Guía propuesta elimina el sentido de urgencia que impulsa a los patrocinadores del ensayo durante los estudios previos a la comercialización. Este riesgo se ve reforzado por los cambios en las regulaciones previas a la comercialización, que pasaron a acumular 4.000 pacientes-año de exposición al fármaco. La industria ahora podría realizar muchos ensayos más pequeños que, de manera acumulativa, alcancen los umbrales de pacientes-año preespecificados. Este enfoque puede ser suficiente para demostrar la seguridad, pero debe ser monitoreado porque puede ser insuficiente para demostrar un beneficio clínico, ya que cada ensayo individual puede tener poca potencia.
En términos de similitudes, la Guía propuesta avanza el compromiso de la FDA de enriquecer los ensayos con poblaciones subrepresentadas y pacientes suficientemente en riesgo, pero debería aumentar su enfoque en 2 manifestaciones de daño diabético en los órganos diabéticos que se pasaron por alto en CVOT anteriores: IC y ERC. Aunque la FDA especifica la inclusión de al menos 500 pacientes con ERC en estadio 3 y / o 4, los primeros ensayos de SGLT2i que evaluaron los resultados renales inscribieron un promedio de 1.700 pacientes con ERC en estadio 3 y / o 4, y todavía se consideró que no tenían el poder suficiente para demostrar un beneficio cardiorrenal. . Esto motivó el ensayo CREDENCE, que reclutó a 2.600 pacientes. Por lo tanto, la FDA debe monitorear si incluir 500 pacientes con ERC es suficiente para evaluar la heterogeneidad de los efectos entre los fenotipos de ERC. A pesar del innovador beneficio de HF del SGLT2i, la Guía propuesta ofrece de manera similar solo un requisito genérico de “al menos 600 pacientes con enfermedad cardiovascular” por ensayo; HF no se especifica como criterio de inscripción. Por lo tanto, la Guía propuesta debe dirigir el enriquecimiento del ensayo con pacientes con IC proporcional a la prevalencia real de IC con diabetes (es decir, 20% a 30%), junto con una caracterización cuidadosa del fenotipo de IC basal y los medicamentos. La FDA también debería exigir que tanto los pacientes con IC como los pacientes con ERC reciban tratamiento médico actual dirigido por las guías al momento de la inscripción.
Por último, la Guía propuesta debería ampliar los criterios de valoración de MACE a los principales eventos adversos renales, cardiovasculares y de insuficiencia cardíaca (MARCHE) para capturar de manera integral los efectos multiorgánicos de nuevos agentes para la diabetes. Sin embargo, combinar estos criterios de valoración en un resultado compuesto puede ser problemático porque los criterios de valoración individuales pueden no verse necesariamente afectados en la misma dirección, especialmente para los nuevos fármacos pleiotrópicos. Por lo tanto, puede ser mejor evaluar los resultados de MARCHE por separado. Alternativamente, podríamos considerar la combinación de criterios de valoración duros (como la muerte cardiovascular y renal) pero tener precaución al intentar combinar criterios de valoración sustitutos. No obstante, la Orientación propuesta debería impulsar un cambio de paradigma de los CVOT tradicionales a una nueva era: la de los ensayos de resultados cardiorrenales modernos.
Lecciones aprendidas para médicos, industria y legisladores
Estos 12 años de desarrollo de fármacos enseñaron muchas lecciones a nuestra comunidad científica, que deben ser atesoradas, independientemente de los cambios en las leyes reguladoras.
Para los médicos, el beneficio cardiovascular inesperado de las terapias no insulínicas destaca la necesidad de complementar el enfoque tradicional de investigación «de mesa a cama» con un enfoque de investigación paralelo de «cama a mesa». Es posible que el beneficio o daño clínico no se pueda predecir completamente a partir de la principal vía molecular a la que se dirige un medicamento. Sin embargo, la investigación clínica puede generar observaciones fortuitas que informen a los investigadores de ciencias básicas sobre vías adicionales para investigar. La preocupación por el daño cardiovascular en los ensayos con rosiglitazona instó a todos a volver a la mesa de dibujo para comprender este fármaco pleiotrópico. En un enfoque de cabecera a banco, los beneficios inesperados de SGLT2i llevaron a los investigadores a estudiar las vías independientes de la glucosa por las cuales, por ejemplo, SGLT2i podría afectar la presión intraglomerular en la ERC y la remodelación ventricular en la IC. Estos 12 años de CVOT allanaron el camino para una nueva especialidad: la medicina cardiometabólica. Estos fármacos se han convertido en un poderoso recurso compartido por endocrinología, así como por especialistas de atención primaria, cardiología y nefrología. Por lo tanto, los médicos deben promover la colaboración multidisciplinaria sistemática no solo en hospitales y clínicas, sino también en la FDA y los comités de ensayos, donde pueden lanzar una nueva década de esfuerzos de desarrollo de fármacos.
Para la industria farmacéutica, los resultados negativos y positivos asociados con rosiglitazona y SGLT2i, respectivamente, deben interpretarse como dos caras de la misma moneda. El reconocimiento rápido de las señales tempranas de seguridad y eficacia es de valor fundamental, especialmente para medicamentos con mecanismos poco claros. La investigación rápida de las señales de daño es un proceso costoso que aún puede generar resultados no concluyentes, como el caso de la rosiglitazona ( 4). Sin embargo, este proceso podría prevenir consecuencias con costos menos cuantificables, como detener el desarrollo de fármacos y perder la confianza del paciente. En cambio, el desarrollo de SGLT2i muestra cómo una mayor vigilancia está generando una expansión de la etiqueta a los pacientes con HFrEF y CKD, independientemente de la diabetes. Aunque la Guía propuesta eleva las expectativas formales para la vigilancia posterior a la comercialización, la historia de éxito de SGLT2i debería motivar a la industria a mantener la metodología rigurosa generada por la Guía de 2008 e invertir en estudios con suficiente potencia y criterios de valoración completos (es decir, MARCHE) para controlar la seguridad identificar los beneficios fuera del objetivo.
Para los legisladores, este viaje destaca la importancia de políticas reguladoras ágiles para lograr un equilibrio entre acelerar el desarrollo de medicamentos y garantizar la seguridad y eficacia de los nuevos medicamentos. El enfoque glucocéntrico aceleró el desarrollo de fármacos pero no promovió la acumulación de datos de seguridad y eficacia cardiovascular. La Guía de 2008 desplazó el equilibrio regulatorio al otro extremo del espectro al requerir CVOT, que de manera convincente no mostraron daño cardiovascular (excepto un aumento de los eventos de IC con DPP4i). Los formuladores de políticas de la FDA se adaptaron a esta evidencia con agilidad en la Guía de 2020, al proponer un aumento en la exposición a los medicamentos antes de la comercialización y promover la flexibilidad en la vigilancia posterior a la comercialización. La FDA debería buscar un enfoque igualmente ágil para impulsar la innovación en los procesos de desarrollo de medicamentos a través de enfoques analíticos novedosos. Por ejemplo, los patrocinadores de los ensayos luchan notoriamente para inscribir a los pacientes en los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización, pero los registros médicos electrónicos, las bases de datos de reclamaciones y los registros de medicamentos pueden proporcionar datos posteriores a la comercialización del mundo real para explorar señales de daños o beneficios. Estas herramientas permitirán ensayos pragmáticos más rápidos y económicos y generarán evidencia valiosa, maximizando el retorno de la inversión para todas las partes.
La historia del desarrollo de medicamentos para la diabetes, desde el enfoque glucocéntrico hasta la Guía propuesta para 2020, ha sido fascinante. Abogamos por que los eventos históricos en la política de atención médica, como los que se describen aquí, se enseñen de manera rutinaria a las próximas generaciones de profesionales de la salud para ayudarles a interpretar críticamente los ensayos y, en última instancia, aplicar la evidencia al próximo paciente que conozcan.
La Escuelita Médica 