Buscando al forastero

Un hombre de 44 años se presentó con fatiga y una pérdida involuntaria de peso de 7 kg durante los 6 meses anteriores y refirió una historia de 2 años de dolor en la cadera y la pared torácica. Anteriormente se había presentado en otro hospital con un dolor agudo en la clavícula derecha que se produjo después de que se había impulsado hasta ponerse de pie presionando los brazos de una silla. Una radiografía del hombro mostró una fractura en el tercio distal de la clavícula en el sitio de una lesión lítica.

La fractura después de un traumatismo mínimo es patológica y puede estar relacionada con osteomielitis, enfermedad ósea metabólica o destrucción local por un tumor óseo primario o secundario. Los tumores óseos primarios pueden ser benignos o malignos, como ocurre en pacientes con mieloma múltiple. Los tumores óseos secundarios suelen ser causados ​​por metástasis de la mama, la tiroides, los pulmones o los riñones.

El paciente no refirió fiebre, sudores nocturnos, disnea, tos, confusión, síntomas gastrointestinales, poliuria o hematuria. Recientemente había inmigrado a los Estados Unidos. No traía registros médicos, pero informó antecedentes de cálculos renales, enfermedad renal crónica, hipertensión y tres infartos de miocardio, así como antecedentes familiares de carcinoma de células renales. Sus medicamentos incluían metoprolol, aspirina y clopidogrel. Informó que no consumía tabaco, alcohol ni drogas recreativas. En el examen físico, parecía estar levemente angustiado y sostenía el codo derecho con la mano izquierda. Estaba afebril. Su presión arterial era de 149/92 mm Hg, pulso de 67 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. No tenía linfadenopatía palpable y su cuello estaba flexible. Los hallazgos en el examen de los sistemas cardíaco, pulmonar, abdominal y neurológico no fueron notables. El examen musculoesquelético se destacó por dolor, hinchazón y deformidad en el área sobre el extremo distal de la clavícula derecha, con piel en tienda sobre el fragmento medial. Los resultados del examen neurovascular del brazo derecho fueron normales.

Los síntomas constitucionales del paciente despiertan una mayor preocupación por el cáncer, posiblemente mieloma múltiple o un tumor sólido en el hueso. Otras causas menos probables incluyen la osteomielitis crónica y la enfermedad ósea de Paget. El hiperparatiroidismo primario también es posible dado que la fractura ocurrió en el sitio de una lesión ósea lítica (hallazgo que puede ser compatible con osteítis fibrosa quística) y que tiene antecedentes de nefrolitiasis. El carcinoma de células renales sigue siendo una preocupación potencial, especialmente teniendo en cuenta los antecedentes familiares.

El recuento de glóbulos blancos fue de 18.300 por microlitro con un recuento diferencial normal y el recuento de plaquetas fue normal. El nivel de hemoglobina fue de 16,4 g por decilitro. El nivel de nitrógeno ureico en sangre fue de 28 mg por decilitro (10 mmol por litro) y el nivel de creatinina sérica de 2,3 mg por decilitro (203,2 μmol por litro), con un nivel basal de 1,8 mg por decilitro (159 μmol por litro). El nivel de calcio sérico fue de 14,3 mg por decilitro (3,6 mmol por litro) (rango normal, de 8,0 a 10,5 mg por decilitro [2 a 2,6 mmol por litro]), el nivel de calcio corregido de 14,5 mg por decilitro (53 mmol por litro), y el nivel de albúmina 3,8 mg por decilitro. El nivel sérico de fósforo fue de 2.5 mg por decilitro (rango normal, 2.7 a 4.5), fosfatasa alcalina 621 unidades por litro (rango normal, 25 a 100) y proteína total de 7.3 g por decilitro (rango normal, 6.8 a 8.6). Los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamiltransferasa y electrolitos estaban dentro de los límites normales. La electroforesis de proteínas en suero y orina no mostró proteína monoclonal.

Un nivel elevado de calcio sérico combinado con fatiga, pérdida de peso y fractura patológica coloca al cáncer en la cima del diagnóstico diferencial, pero no se puede descartar el hiperparatiroidismo primario. Estas dos condiciones representan más del 90% de los casos de hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario es la causa más común en el ámbito ambulatorio, mientras que el cáncer es la causa más común en pacientes hospitalizados. La leucocitosis podría ser compatible con este último (es decir, leucocitosis paraneoplásica). El nivel bajo de fósforo sérico sugiere un nivel elevado de hormona paratiroidea (PTH) o un cáncer epitelioide (p. Ej., Carcinoma de pulmón de células escamosas) asociado con un nivel elevado de péptido relacionado con PTH (PTHrP).

La hipercalcemia puede explicar el empeoramiento de la función renal. La ausencia de anemia es un argumento contra el mieloma múltiple o la pérdida crónica de sangre, pero sería útil repetir la evaluación del nivel de hemoglobina después de la administración de líquidos por vía intravenosa, ya que la hemoconcentración probablemente se asocia con hipercalcemia marcada. La ausencia de una brecha de paraproteína o un pico monoclonal es un argumento en contra del mieloma múltiple. Los cánceres de células renales pueden secretar PTHrP y, en raras ocasiones, tanto PTHrP como PTH. La combinación de un nivel elevado de fosfatasa alcalina y un nivel normal de γ-glutamiltransferasa indica enfermedad ósea. Además, es poco probable que el grado de elevación del nivel de fosfatasa alcalina en un paciente con una fractura reciente se deba únicamente al aumento del recambio óseo asociado con la consolidación ósea, sino que sugiere una enfermedad ósea más extensa.

Dada la confirmación de hipercalcemia, la medición del nivel de PTH sérico está indicada para diferenciar la hipercalcemia mediada por PTH de la no mediada por PTH. Los niveles de PTH elevados o inadecuadamente normales suelen indicar hiperparatiroidismo primario, pero también pueden indicar hipercalcemia hipocalciúrica familiar o hiperparatiroidismo terciario. Los niveles bajos de PTH generalmente sugieren cáncer (excepto en casos de carcinoma de paratiroides y la secreción ectópica de PTH de un tumor no paratiroideo), enfermedad granulomatosa o intoxicación por vitamina D.

En espera de resultados adicionales de las pruebas, la hipercalcemia debe tratarse de inmediato, inicialmente con solución salina normal isotónica intravenosa ajustada para mantener la producción de orina de 100 a 150 ml por hora. Si la hidratación es insuficientemente eficaz, la solución salina debe ir seguida de la administración intravenosa de bisfosfonato o denosumab. Aunque la insuficiencia renal del paciente contraindica el uso de un bisfosfonato para el tratamiento de la osteoporosis, el nivel de creatinina, a 2,3 mg por decilitro, no contraindicaría su uso para tratar la hipercalcemia. El denosumab, si está disponible, se prefiere en casos de insuficiencia renal grave. La administración subcutánea de calcitonina puede ser un complemento útil inicialmente, ya que actúa más rápidamente que los bisfosfonatos o el denosumab, aunque su uso está limitado por el rápido desarrollo de taquifilaxia.

El nivel sérico de PTH fue de 4023 pg por mililitro (rango normal, 11 a 90), el nivel de 25-hidroxivitamina D de 24 ng por mililitro (un nivel> 20 ng por mililitro se considera suficiente) y la 1,25-dihidroxivitamina Nivel D 71 pg mililitro (rango normal, 28 a 72). El nivel de PTHrP fue de 14 pg mililitros (rango normal, 14 a 27). Se obtuvo una radiografía de tórax que mostró múltiples lesiones líticas en costillas y clavícula derecha, fracturas costales repetidas y la fractura de clavícula derecha descrita previamente, todo lo cual sugiere enfermedad metastásica. Con posterioridad la tomografía computarizada (TC) del tórax, abdomen y pelvis y una tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de todo el cuerpo mostró múltiples lesiones hipermetabólicas en las costillas, clavícula derecha y pelvis. También existía una masa mediastínica anterior bien circunscrita de 3,7 cm en su diámetro mayor que mostraba leve avidez por FDG. Ambos riñones estaban atrofiados y contenían múltiples cálculos no obstructivos. Se observaron calcificaciones ateroscleróticas de la aorta torácica, sus ramas principales y arterias coronarias ( Figura 1 ).

Una tomografía computarizada (TC) muestra una masa en el mediastino anterior (Panel A, flecha) que mide 2,9 por 3,7 por 2 cm. 
Los huesos, incluidas las costillas, el esternón y un cuerpo vertebral, se indican con puntas de flecha.  Una tomografía por emisión de positrones (PET) muestra una masa mediastínica hipermetabólica (Panel B, flecha) con actividad ósea hipermetabólica difusa que incluye las costillas, el esternón y un cuerpo vertebral (puntas de flecha).

Se administraron líquidos y 4 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa, y después de 3 días, el nivel de calcio corregido por albúmina del paciente había disminuido a 10 mg por decilitro y el nivel de creatinina sérica a 1,9 mg por decilitro (168,0 μmol por litro). Al repetir la medición, el nivel de hemoglobina había disminuido a 15,1 g por decilitro.

El nivel alto de PTH es compatible con hipercalcemia mediada por PTH. El grado de elevación de calcio y PTH junto con un nivel bajo de fósforo deja al hiperparatiroidismo primario como el diagnóstico más probable. Las causas más comunes de hiperparatiroidismo primario son el adenoma paratiroideo y la hiperplasia glandular, pero en este paciente el nivel extremadamente alto de PTH sugiere carcinoma paratiroideo.

La masa mediastínica anterior observada en CT y FDG-PET puede representar una masa tímica, un linfoma, un tumor de células germinales o tejido tiroideo o paratiroideo intratorácico. Durante la embriogénesis, las glándulas paratiroides descienden al cuello; las glándulas inferiores viajan con el timo y pueden ser empujadas hacia lugares dentro o adyacentes al timo en el mediastino anterior. Una neoplasia ectópica de paratiroides explicaría la hipercalcemia de este paciente con niveles elevados de PTH.

Se obtuvo una gammagrafía plana con sestamibi marcado con tecnecio-99m que no mostró atrapamiento anormal compatible con un adenoma paratiroideo.

Dado el marcado grado de elevación de PTH, se habría esperado la detección de un tumor paratiroideo en las imágenes, pero es posible que los tumores ectópicos no se detecten en la gammagrafía con sestamibi si se limita al cuello y no incluye el tórax. Otros estudios de imágenes, incluida la tomografía computarizada de cuatro dimensiones y la resonancia magnética, pueden ser valiosos cuando los resultados de la exploración con sestamibi no son concluyentes.

El equipo médico del hospital sospechaba de cáncer metastásico con múltiples lesiones óseas además de hiperparatiroidismo. Ahora se realizó la biopsia de la lesión más accesible en la clavícula derecha. El análisis anatomopatológico reveló células gigantes multinucleadas sobre fondo fibroso, con depósito de hemosiderina y hemorragia intersticial, hallazgos compatibles con tumor pardo. No se identificaron células malignas. El paciente fue remitido a la consulta de endocrinología. Al revisar la exploración con sestamibi, el endocrinólogo observó que no incluía una vista completa del tórax e identificó una pequeña área de captación de isótopos en el borde inferior del campo ( Figura 2 ).

Una gammagrafía anteroposterior temprana del cuello muestra atrapamiento de una glándula tiroides adenomatosa agrandada (Panel A, flecha), y una gammagrafía anteroposterior retrasada del cuello muestra un lavado incompleto del radiotrazador de la tiroides (Panel B, flecha).  No hay retención de sestamibi en el cuello en las imágenes tempranas o tardías, lo que es compatible con un adenoma paratiroideo.  Sin embargo, el borde inferior de la imagen inicial muestra una estructura con captación del radiotrazador (punta de flecha) que no está en el campo de visión de la imagen retardada.

Los tumores marrones son el resultado esquelético de hiperparatiroidismo primario no reconocido de larga duración (osteítis fibrosa quística) y son típicamente lesiones óseas expansibles radiotransparentes que pueden tener un aspecto multilocular en las imágenes. Se encuentran con poca frecuencia en la práctica actual, ya que el hiperparatiroidismo generalmente se detecta temprano mediante la identificación de hipercalcemia en el análisis químico de rutina.

Se volvió a realizar una exploración con sestamibi, esta vez con imágenes del tórax. Se observó una ávida localización de isótopos dentro de la masa mediastínica que se había identificado en PET-CT ( Figura 3 ). Una evaluación de la densidad mineral ósea mostró osteoporosis en el tercio distal del radio no dominante y osteopenia en la columna lumbar y el cuello femoral.

Una imagen anteroposterior retrasada del cuello y el tórax (Panel A) muestra una captación persistente en el mediastino anterior (flecha), sin atrapamiento de sestamibi en el cuello (punta de flecha negra).  La fusión manual de imágenes de sestamibi con una imagen coronal del corazón obtenida en la TC muestra captación de radiotrazador en la masa mediastínica anterior (Panel B, flecha), hallazgo compatible con neoplasia paratiroidea.  Las puntas de flecha azules en los paneles A y B muestran una captación normal del marcador en el corazón.

La gammagrafía con sestamibi, que ahora proporcionó un campo de visión apropiado, confirmó que lo que se había considerado hiperparatiroidismo primario era en realidad secundario a una glándula paratiroidea ectópica, mediastínica e hiperfuncionante. La hipercalcemia grave, los niveles de PTH notablemente altos y la extensión de la afectación renal y esquelética sugieren un carcinoma de paratiroides ectópico. La puntuación T más baja en el antebrazo, que tiene más hueso cortical que el esqueleto axial, es consistente con el mayor efecto de la PTH sobre el hueso cortical que sobre el hueso trabecular.

El paciente fue remitido a cirugía cardiotorácica para resección de masa mediastínica. Durante la cirugía, su nivel de PTH se redujo de 4166 a 261 pg por mililitro, y para el día 5 posoperatorio había disminuido a 87 pg por mililitro. Su evolución postoperatoria se complicó por una hipocalcemia profunda y prolongada por la que se le administró calcio intravenoso, calcitriol y colecalciferol.

La hipocalcemia severa es compatible con el síndrome del hueso hambriento. La paratiroidectomía es seguida por una fuerte caída en los niveles de PTH. Las glándulas paratiroides restantes son típicamente atróficas y funcionalmente hipoparatiroideas, una afección que da como resultado una entrada rápida de calcio y fosfato a los huesos desmineralizados.

La masa resecada consistió en un tumor paratiroideo hipercelular encapsulado, de 2,5 cm en su dimensión más grande, con atipia celular y múltiples nidos de pequeños tumores dentro de la cápsula fibrosa. Se identificó un nódulo tumoral de 0,5 cm bien definido y separado en el tejido adiposo adyacente. La tinción inmunohistológica del nódulo fue positiva para PTH, citoqueratina y cromogranina, y tenía un índice de proliferación Ki-67 del 7%.

La diferenciación histológica del adenoma y carcinoma paratiroideos atípicos puede ser un desafío y las pruebas inmunohistoquímicas pueden ser útiles. Es más útil obtener un panel de marcadores que cualquier marcador individual; la tinción para PTH, cromogranina y citoqueratina es compatible con tejido paratiroideo. El elevado índice de proliferación de Ki-67 sugiere cáncer. La parafibromina, una proteína codificada por el gen supresor de tumores CDC73 (también conocido como HRPT2 ), es el indicador útil más sistemáticamente y también debe evaluarse. En el momento de la presentación esta prueba no estaba disponible en nuestra institución. La ausencia completa o difusa de tinción de parafibromina nuclear es característica de CDC de línea germinal y somática73 mutaciones asociadas con formas esporádicas y hereditarias de carcinoma de paratiroides.

La edad del paciente (<45 años), los antecedentes familiares de carcinoma de células renales y los hallazgos patológicos apoyan las pruebas genéticas de la mutación CDC73 de la línea germinal para descartar el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de la mandíbula (HPT-JT), que se caracteriza por tumores paratiroideos que a menudo son carcinomas, fibromas mandibulares osificantes, tumores renales o varios otros tipos de tumores.

La paciente fue dada de alta con grandes dosis de calcio y calcitriol para mantener la normocalcemia, siendo necesario este tratamiento durante los siguientes 6 meses. Las pruebas genéticas para HPT-JT fueron negativas. Se planificó un seguimiento estrecho para evaluar la recurrencia de la enfermedad. Cinco años después de la cirugía cardiotorácica, el nivel de PTH había aumentado a 368 pg por mililitro, el nivel de calcio corregido por albúmina era de 10,2 mg decilitro y el nivel de 25-hidroxivitamina D estaba en el rango normal. Una tomografía computarizada con sestamibi y emisión de fotón único mostró una nueva lesión de 1,3 cm en el mediastino que sugería la recidiva del cáncer, pero no hubo nuevas fracturas y las lesiones óseas permanecieron estables. Hubo un aumento de la densidad mineral ósea del 6,8% en el radio distal y del 5,6% en la columna lumbar, pero una disminución del 10,6% en el cuello femoral. El nivel de creatinina se mantuvo estable en 1. 8 mg por decilitro, pero se detectó un nuevo cálculo renal no obstructivo, de 7 mm en su dimensión más grande. Fue remitido de nuevo a cirugía torácica y para obtener más imágenes de diagnóstico, pero posteriormente se perdió durante el seguimiento, a pesar de los esfuerzos por localizarlo.

La recurrencia del cáncer de paratiroides es común y típicamente se manifiesta como un aumento gradual de los niveles séricos de calcio y PTH. La citorreducción quirúrgica del tumor es el principal tratamiento para la enfermedad recurrente o metastásica. Se recomienda la vigilancia del tumor de por vida, realizada mediante el control de los niveles de PTH y calcio.

Comentario

El paciente, un hombre de 44 años que presentaba múltiples lesiones líticas óseas y una fractura por fragilidad en el sitio de una zona de osteítis fibrosa quística no reconocida previamente, presentaba una hipercalcemia grave secundaria a hiperparatiroidismo primario. Su nivel extremadamente alto de PTH, junto con los resultados negativos en las imágenes de las glándulas paratiroides y la detección de una masa mediastínica en las imágenes del tórax, finalmente llevaron al diagnóstico de un carcinoma de paratiroides ectópico. El paciente tenía enfermedad renal crónica, nefrolitiasis recurrente, calcificación vascular acelerada y osteoporosis, todos efectos sobre los órganos diana del hiperparatiroidismo primario.

El nivel de calcio marcadamente elevado en un paciente con enfermedad ósea generalizada sugería fuertemente la presencia de cáncer. Sin embargo, la concentración marcadamente elevada de PTH redirigió el diagnóstico diferencial porque la hipercalcemia relacionada con el cáncer por lo general produce concentraciones bajas de PTH, con las raras excepciones del cáncer de paratiroides y la producción ectópica de PTH a partir de un tumor no paratiroideo. La biopsia de diagnóstico confirmó la enfermedad ósea típica del hiperparatiroidismo primario, y la ubicación ectópica del tumor mediastínico junto con el nivel marcadamente elevado de PTH despertó la preocupación por el cáncer de paratiroides.

La hipercalcemia severa se define como un nivel de calcio corregido por albúmina sérica de más de 14 mg por decilitro. La causa más común en pacientes hospitalizados es la hipercalcemia de malignidad. Todos los pacientes con hipercalcemia grave requieren un tratamiento acelerado para corregir la hipercalcemia y restaurar la euvolemia mientras se determina el trastorno subyacente para lograr un tratamiento definitivo. 

El cáncer de paratiroides es poco común y representa menos del 1% de los casos de hiperparatiroidismo primario y el 0,005% de todos los cánceres en los Estados Unidos. La enfermedad renal crónica y la irradiación previa del cuello se han asociado con una mayor incidencia, y el cáncer de paratiroides puede aparecer como parte de un síndrome familiar. Puede ser difícil discernir la diferencia histológica entre los adenomas atípicos y el carcinoma. Los hallazgos que indican un diagnóstico de cáncer de paratiroides incluyen invasión local más allá de la cápsula tumoral, metástasis a los ganglios linfáticos o distantes y recurrencia local. Además de la evaluación histológica de rutina, el uso de un panel de marcadores inmunohistoquímicos puede ayudar en el diagnóstico. En un informe, un panel que incluía parafibromina, galectina-3, PGP9.5 y Ki-67 tenía una sensibilidad combinada del 79% y una especificidad del 100% para el carcinoma de paratiroides.  Cuando se sospecha de síndrome HPT-JT, está indicada la prueba genética para una mutación de la línea germinal en CDC73 . En algunos casos, no se puede hacer un diagnóstico definitivo sobre la base de la evaluación histológica solamente, pero se hace evidente cuando se desarrolla una recidiva local o metástasis a distancia.  El cáncer de paratiroides puede hacer metástasis en los pulmones, los huesos y el hígado. La diferenciación radiográfica del tumor marrón del cáncer metastásico al hueso puede ser un desafío. 68 Ga-Dotatate PET-CT puede ser útil, ya que Dotatate se acumula en lesiones óseas metastásicas pero no en tumores marrones. 

El único tratamiento curativo para el cáncer de paratiroides es la cirugía con disección en bloque. La radioterapia adyuvante tiene un beneficio limitado (su uso se ha informado solo en pequeños estudios observacionales)  y la quimioterapia no ha demostrado ser beneficiosa.Si la cirugía no se puede realizar de manera oportuna o el paciente no es un candidato quirúrgico, el cinacalcet agregado a un régimen de bisfosfonato o denosumab o ambos puede mejorar la hipercalcemia, el principal factor de morbilidad y mortalidad. El cinacalcet, que aumenta la sensibilidad del receptor sensible al calcio al calcio, se ha asociado con una reducción de la secreción de PTH y los niveles séricos de calcio y está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con cáncer de paratiroides. Los datos limitados de informes de casos o series han sugerido una mejora transitoria en los niveles de PTH y calcio después de la inyección percutánea de alcohol en pacientes con enfermedad recurrente localizada en el cuello o ablación por radiofrecuencia (con o sin embolización arterial transcatéter) en pacientes con metástasis pulmonares y hepáticas irresecables.

El hiperparatiroidismo primario de larga data probablemente ha contribuido a algunas de las condiciones coexistentes de este paciente. La hipercalcemia reduce la tasa de filtración glomerular a través de la vasoconstricción de la arteriola glomerular aferente y la depleción de volumen, que resulta de natriuresis, poliuria y alteración de la capacidad del cuerpo para concentrar la orina cuando hay una menor reabsorción de sodio en el túbulo proximal. La hipercalcemia también es una causa de diabetes insípida nefrogénica y contribuye al desarrollo tanto de nefrolitiasis como de nefrocalcinosis. La hipertensión es frecuente en pacientes con hiperparatiroidismo y las elevaciones sostenidas de los niveles de PTH, calcio o ambos se han asociado con vasoconstricción, niveles elevados de catecolaminas y exceso de aldosterona. Además, la hipercalcemia crónica se asocia con el depósito de calcio en las arterias coronarias. 

Este caso destaca las manifestaciones clínicas generalizadas, las consideraciones diagnósticas y los enfoques para el tratamiento de la hipercalcemia grave y el hiperparatiroidismo primario que surgen de un carcinoma de paratiroides de localización ectópica.

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