El desarrollo de potentes medicamentos reductores del colesterol en la última década del siglo XX ha modificado el enfoque de la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV). La experiencia inicial con las estatinas, y más recientemente con la adición de inhibidores de PCSK9, ha demostrado que la ECV humana, como la de modelos animales, puede detenerse y retroceder. Los datos clínicos disponibles muestran que cuanto menor es el nivel alcanzado de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, mayor es la regresión de la enfermedad. Los estudios de investigación ahora tienen como objetivo comprender los factores que aceleran e impiden este proceso de curación. Es probable que algunos de ellos sean modificables, y es probable que el futuro del tratamiento de las ECV ateroscleróticas sea la detección temprana, el uso de medidas para reparar las arterias ateroscleróticas y la prevención de la mayoría de los eventos de ECV.
INTRODUCCIÓN
Aunque la descripción de la aterosclerosis como una enfermedad asociada con el exceso de lípidos, principalmente la acumulación de colesterol dentro de la arteria, se remonta al siglo XIX, nuestro conocimiento de que esta enfermedad se puede curar se remonta a mediados del siglo XX. Los estudios en animales y en pacientes ocasionales describieron la reducción de la aterosclerosis y la apertura de arterias parcialmente ocluidas con manipulaciones que redujeron notablemente los niveles circulantes de lipoproteínas que contienen colesterol.
Más recientemente, los medicamentos potentes para reducir el colesterol y el desarrollo de métodos no invasivos mejorados para evaluar la enfermedad vascular han confirmado que es posible curar, o al menos reducir, la aterosclerosis. Para determinar los mecanismos para esto, los estudios de investigación primero requirieron un modelo animal que desarrollaría niveles altos de colesterol circulante y lesiones ateroscleróticas. Las ratas no desarrollan niveles altos de colesterol cuando su colesterol en la dieta aumenta notablemente; esto se debe a que el hígado de rata reduce su biosíntesis de colesterol. Por el contrario, los conejos colesterolfos desarrollan aterosclerosis, en parte debido a una deficiencia relativa de lipasa hepática, la enzima final en quilomicrones y metabolismo de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). La regresión se ilustró por primera vez en este modelo cuando los investigadores mostraron que un cambio a una dieta estándar para conejos reducía las placas arteriales ricas en colesterol. Posteriormente, los estudios en monos y cerdos confirmaron los cambios bidireccionales en el tamaño de la placa aterosclerótica asociados con cambios en el colesterol en sangre (Figura 1). Los estudios en conejos también ilustraron que el tamaño y / o la composición de las lipoproteínas era fundamental para el desarrollo de la aterosclerosis.
Esto se descubrió accidentalmente en una investigación de la relación entre la aterosclerosis y la diabetes; los conejos diabéticos han reducido la enfermedad a pesar del aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos circulantes. La razón de esto es que las lipoproteínas circulantes, principalmente quilomicrones, son demasiado grandes para entrar en la pared arterial.
Los ratones se pueden alterar genéticamente para que carezcan de apolipoproteína (Apo) E, que es necesaria para la eliminación de las lipoproteínas parcialmente metabolizadas (remanentes); carecer del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLr); o sobreexpresar ApoB. Estos ratones se vuelven hipercolesterolémicos y desarrollan aterosclerosis, especialmente cuando se alimentan con una dieta que contiene grandes cantidades de colesterol y grasas saturadas. Estas variaciones genéticas únicas son suficientes para crear aterosclerosis en animales que de otro modo serían resistentes a la aterosclerosis. Por tanto, el único ingrediente necesario para producir lesiones ateroscleróticas es un nivel elevado de lipoproteínas ApoB.
En la última década, se han desarrollado varios métodos para explorar la biología de la regresión de la aterosclerosis en ratones. El cambio de una dieta alta en colesterol permite la regresión en algunos modelos y, por lo general, requiere reducciones del colesterol en sangre a menos de 200 mg / dl.
El trasplante de segmentos aórticos con lesiones que se han desarrollado en ratones hipercolesterolémicos a ratones con niveles de colesterol bajos (es decir, normales) conduce a la regresión. Otros métodos de regresión implican revertir genéticamente la hipercolesterolemia. Como se indica a continuación, estos experimentos han definido muchos de los procesos biológicos implicados en la regresión normal y defectuosa.
EVIDENCIA DE REGRESIÓN EN HUMANOS
Los estudios de autopsias después de una hambruna y en el contexto de una enfermedad crónica debilitante, incluido el cáncer, han sugerido que el ateroma puede retroceder en humanos. La regresión se ha confirmado posteriormente mediante coronariografía. Ya a mediados de la década de 1960, el primer estudio intervencionista prospectivo de la terapia con niacina demostró una mejora en los angiogramas femorales. Desde entonces, la terapia de disminución de lípidos y los cambios intensivos en el estilo de vida han mostrado una regresión angiográfica significativa de la aterosclerosis coronaria. Las reducciones en los eventos clínicos son mayores de lo que podría predecirse a partir de los cambios relativamente pequeños en el tamaño de la lesión, con> 50% de reducción en los eventos en sujetos con síndrome metabólico y> 80% de reducción en otros. Esta sorpresa puede explicarse por la estabilización del ateroma de capa fina, rico en lípidos y de alto riesgo (placas vulnerables), en lugar de una reducción significativa en el área total de la placa. Esta estabilización y reversión han sido demostradas por varias modalidades de imágenes invasivas y no invasivas (a continuación), destacando que los cambios de composición en la placa independientes de los cambios de tamaño pueden valer la pena lograr.
Algunos estudios han evaluado solo las lesiones proximales más graves de los vasos principales, mientras que otros han incluido todas las lesiones, comparando cada lesión y / o una puntuación de cambio global de todas las lesiones. Como se puede esperar, se ha observado una regresión más dramática cuando se siguieron menos lesiones más graves a lo largo del tiempo, lo que en general ha dificultado la comparación de estos estudios. Independientemente, la regresión se ha visualizado mediante angiografía coronaria y desde entonces también se ha confirmado con otras modalidades de imágenes invasivas y no invasivas.
Más allá de la angiografía, la ecografía intravascular (IVUS) ofrece imágenes directas de la pared arterial, incluida la íntima, la media y la lámina elástica externa, con cierta capacidad para caracterizar la composición y el volumen de la placa. En varios ensayos clínicos prospectivos aleatorizados de gran tamaño de terapia hipolipemiante en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la IVUS ha demostrado una regresión de la placa medida por el porcentaje de volumen de ateroma (PAV) y el volumen total de ateroma (TAV). La terapia con estatinas de alta intensidad se asocia con mejoras pequeñas pero significativas en PAV y TAV paralelas a reducciones significativas en el colesterol LDL, particularmente en los niveles más bajos de colesterol LDL (por debajo de 88 mg / dl) (33-36). La adición de ezetimiba a la terapia con estatinas da como resultado una regresión significativamente mayor que la terapia con estatinas de alta intensidad sola. Más recientemente, el ensayo del inhibidor de PCSK9 evolocumab mostró reducciones significativas en PAV y TAV con colesterol LDL medio por debajo de 40 mg / dl, en comparación con la progresión en la terapia con estatinas con colesterol LDL medio de aproximadamente 90 mg / dl. Una metarregresión de 11 ensayos aleatorizados que incluyeron> 7.000 pacientes mostró que en una mediana de 18 meses de seguimiento, las tasas de regresión del volumen de placa se asociaron significativamente con la incidencia de infarto de miocardio o revascularización, pero no con eventos cardiovasculares adversos importantes. Además, estos estudios de IVUS han mostrado evidencia de una mayor regresión ya que el colesterol LDL se reduce muy por debajo de 70 mg / dl.
La ecografía carotídea también ha demostrado un beneficio de resultados más limitado con la regresión de la placa. El grosor de la íntima media carotídea es una medida validada de la aterosclerosis carotídea que predice futuros eventos cardiovasculares. Varios ensayos aleatorizados de terapia para reducir los lípidos (en particular, niacina) han mostrado una regresión significativa del grosor de la íntima media carotídea con alguna reducción asociada en los eventos cardiovasculares clínicos; sin embargo, faltan estudios a mayor escala que demuestren la reducción de eventos.
Otras técnicas de imagen también han mostrado regresión, pero carecen de datos de resultados. La tomografía de coherencia óptica es una técnica de imagen intravascular más nueva que proporciona una resolución más alta que la IVUS, especialmente en su capacidad para obtener imágenes de la íntima y, por lo tanto, visualiza mejor el fibroateroma de capa fina de alto riesgo, a expensas de una definición más pobre de la lámina elástica externa. Hasta la fecha, un ensayo prospectivo aleatorizado ha evaluado a pacientes con angina y placa intermedia rica en lípidos mediante tomografía de coherencia óptica antes y después de la terapia con ezetimiba y fluvastatina versus fluvastatina sola. Después de nueve meses, el grosor de la capa fibrosa aumentó significativamente en ambos grupos, pero el cambio en el grosor de la capa fue significativamente mayor en el grupo de ezetimiba-fluvastatina, lo que sugiere que una mayor reducción del colesterol LDL se asocia con una morfología de placa más favorable. La espectroscopia de infrarrojo cercano es otra técnica de imagen intravascular que puede evaluar la extensión del contenido de lípidos de la placa, informado como el índice de carga del núcleo de lípidos. En un pequeño ensayo prospectivo aleatorizado de tratamiento a corto plazo con estatinas de alta intensidad versus tratamiento estándar con estatinas de pacientes con arteriopatía coronaria multivaso remitidos para intervención coronaria percutánea con al menos otra lesión gravemente obstructiva, la mediana de reducción en el núcleo lipídico El índice de carga (reducción del contenido de lípidos) fue mayor en el grupo de estatinas de alta intensidad.
Las técnicas de imagenología no invasivas han demostrado de manera similar la regresión del ateroma y cambios favorables en la composición de la placa. La angiografía por tomografía coronaria conmutada (CCTA) puede visualizar la estenosis luminal, así como la composición de la placa (calcificación versus no calcificación) y la remodelación arterial. La placa no calcificada con calcificación irregular, un anillo circundante de alta atenuación, remodelado positivo y unidades Hounsfield bajas se asocian con alto riesgo. En un gran estudio retrospectivo de pacientes evaluados por enfermedad de las arterias coronarias, aquellos en tratamiento con estatinas tenían características de regresión de placa con reducción de placa de baja atenuación, reducción de placa no calcificada y aumento de placa calcificada. Un ensayo aleatorizado de terapia de disminución de lípidos versus placebo en pacientes con VIH mostró una reducción significativa en el volumen de placa no calcificada y una remodelación favorable de las características de la placa de alto riesgo con significativamente menos placas de baja atenuación y una remodelación significativamente menos positiva en el grupo de estatinas, según lo medido por CCTA al inicio y al año de seguimiento.
Otras modalidades de imágenes no invasivas también han resaltado la capacidad de retroceder la placa.
A diferencia de la CCTA, la resonancia magnética (MRI) y la angiografía por resonancia magnética (MRA) tienen problemas para obtener imágenes de la anatomía coronaria y las características de la placa en detalle, ya que los artefactos de movimiento y las dificultades técnicas reducen la relación contraste-ruido, la resolución espacial y la cobertura volumétrica. Por tanto, el uso de la ARM coronaria sigue estando muy limitado a la porción proximal de todas las arterias coronarias principales. La obtención de imágenes de las características de la placa mediante resonancia magnética ha tenido más éxito que el análisis de la luz. No se han completado ensayos clínicos hasta la fecha para demostrar regresión de la placa de la arteria coronaria con esta técnica. Sin embargo, el uso de MRI y MRA para visualizar la aterosclerosis carotídea es más factible, dado que las arterias carótidas son de mayor calibre y estacionarias. Los ensayos aleatorizados de terapia para reducir los lípidos han demostrado una regresión significativa de la placa carotídea evaluada por resonancia magnética después de 18 meses de terapia en términos de reducción del área y volumen de la pared del vaso, y después de dos años y tres años de terapia en términos de reducción de lípidos. rico núcleo necrótico.
Tanto la perfusión como las imágenes moleculares con tomografía por emisión de positrones (PET) cardíaca también han demostrado la regresión de la placa. Los ensayos prospectivos de intervención intensiva en el estilo de vida con y sin terapia farmacológica demostraron una reducción del tamaño y la gravedad de las anomalías de perfusión en comparación con la terapia antianginosa sola. Los enfoques de intervención en el estilo de vida progresivamente más agresivos se asociaron con menos eventos coronarios en el seguimiento. Las imágenes moleculares de la inflamación de la placa han sido validadas por PET con el radiotrazador 18F-FDG (fluorodesoxiglucosa) y han mostrado una inflamación reducida asociada con eventos cardiovasculares clínicos reducidos con el uso de terapia con estatinas.
Un objetivo clínico importante debe ser utilizar imágenes clínicas, reducciones en el tamaño de la placa e índices de inestabilidad para predecir la respuesta individual al tratamiento. Es probable que las placas más vulnerables se rompan sin ningún significado clínico; por lo tanto, centrarse en lesiones aisladas, por ejemplo, las placas más avanzadas, podría no ser predictivo. Por el contrario, el riesgo de eventos cardiovasculares se asocia con factores de riesgo cardiovascular, sin incluir las imágenes. Probablemente debido a la multiplicidad de lesiones, la mayoría de las cuales son no obstructivas, se podría predecir que la terapia médica tendría ventajas sobre la terapia basada en lesiones en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. Por lo tanto, mientras que los pacientes con angina tienen una mejoría sintomática más rápida con la cirugía o la colocación de un stent, los estudios de referencia muestran que los tratamientos médicos ofrecen un beneficio similar a largo plazo. Esto contrasta con el gran beneficio de los enfoques intervencionistas durante un evento agudo.
Si bien la reducción marcada del colesterol reducirá y remodelará las lesiones ateroscleróticas en la mayoría de los pacientes, es importante identificar a los pacientes que requieren enfoques adicionales. El análisis de subgrupos de los estudios IVUS ha evaluado una serie de marcadores asociados con un aumento de la ECV y una mayor inflamación. Sin embargo, ni los niveles más altos de proteína C reactiva ni de lipoproteína (a) niegan los beneficios de reducir el colesterol LDL para inducir la regresión. Aunque los pacientes con diabetes también se benefician de una marcada reducción de LDL, los niveles más altos de LDL durante el tratamiento, la hipertensión, la hiperglucemia y los triglicéridos elevados continúan contribuyendo a la progresión de la aterosclerosis.
CONCLUSIONES
La información obtenida de experimentos con animales y los efectos de la marcada reducción del colesterol en humanos han cambiado nuestra visión de la historia natural de la aterosclerosis. Una reversión de la hipercolesterolemia que comúnmente se desarrolla en humanos en los Estados Unidos y Europa Occidental inicia la reparación del vaso. Este proceso, denominado regresión, es responsable, al menos en parte, de la marcada reducción de la angina y los episodios agudos en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. La regresión implica la pérdida de lípidos de la lesión, pero para tener éxito, también debe haber infiltración y conversión de macrófagos de un fenotipo inflamatorio a uno reparador y una mayor acumulación de colágeno. Que estos procesos son parte integral de la respuesta máxima al estímulo de regresión de la reducción de lípidos está claro a partir de estudios con ratones, en los que la reversión de la hipercolesterolemia por sí sola no logró completamente la remodelación de la placa favorable, especialmente en ratones diabéticos. Un fenómeno similar puede reflejarse en el estudio CANTOS, que reveló que en algunos sujetos, se observó una reducción del riesgo de ECV con una reducción agresiva de lípidos y una terapia antiinflamatoria. Por lo tanto, el aumento de cada uno de estos procesos debería reducir la vulnerabilidad de la placa y reducir los eventos de ECV.
https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-med-042418-011108
La Escuelita Médica 