No ha desaparecido: el problema del uso de glucocorticoides en el lupus permanece

Introducción

El LES o lupus es una enfermedad autoinmune sistémica crónica de etiología desconocida. El tratamiento del lupus tiene como objetivo reducir la inflamación tisular y prevenir el daño orgánico irreversible, ya que estos contribuyen a la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. En los últimos 50 años ha habido una mejora significativa en la mortalidad por lupus, con tasas de supervivencia a 10 años que ahora se estiman entre el 92 y el 95%. Sin embargo, a pesar de las mejores prácticas, la mayoría de los pacientes sufren daño orgánico irreversible en los 7 años posteriores al diagnóstico.

Hay una cantidad limitada de medicamentos disponibles para tratar el lupus activo y el manejo continúa dependiendo en gran medida de los glucocorticoides, que se usaron por primera vez hace más de 60 años. Los glucocorticoides son potentes medicamentos antiinflamatorios e inmunosupresores que inhiben rápida y eficazmente el sistema inmunológico. Los glucocorticoides se utilizan para la mayoría de las manifestaciones de LES, que van desde una enfermedad cutánea leve hasta una enfermedad grave potencialmente mortal. Sorprendentemente, a pesar de la aceptación generalizada de que los glucocorticoides tienen efectos beneficiosos sobre la supresión de la inflamación en el LES, existe una sorprendente falta de pruebas de ensayos controlados aleatorios que apoyen esto, y una evidencia mínima respalda la dosis y la duración del tratamiento con glucocorticoides en el LES, sin pautas ampliamente aceptadas para el LES inicio o destete de glucocorticoides. Es importante destacar que el uso de glucocorticoides no está exento de riesgo de daño, con efectos deletéreos bien conocidos sobre el metabolismo, la densidad ósea y la susceptibilidad a las infecciones que generalmente dependen de la dosis. En 2014, un grupo de trabajo internacional sobre estrategias de tratamiento a blanco en el lupus recomendó que el tratamiento de mantenimiento del lupus apunte a la dosis más baja de glucocorticoides para controlar la enfermedad y que no exista una dosis segura de glucocorticoides. De acuerdo con esto, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Cita evidencia de propiedades ahorradoras de esteroides entre los criterios de valoración de ensayos clínicos para nuevos medicamentos para el lupus. A pesar de estas observaciones, los estudios informan que hasta el 80% de los pacientes con lupus están expuestos a glucocorticoides, y que la mayoría son tratados a largo plazo. La continua dependencia de los glucocorticoides para el tratamiento del LES destaca la falta de alternativas adecuadas capaces de controlar rápidamente la activación no deseada del sistema inmunológico. Sin embargo, también puede sugerir que los médicos de alguna manera se han acostumbrado a los efectos dañinos a largo plazo de los glucocorticoides en pacientes con LES.

Recientemente, los argumentos a favor de limitar la exposición a largo plazo a los glucocorticoides se han fortalecido, con varias publicaciones que identifican que los glucocorticoides pueden, además de los efectos cushingoides, contribuir de forma independiente al daño orgánico irreversible en el lupus. En este artículo, revisamos la evidencia del daño que inducen los glucocorticoides, incluida la evidencia de que los glucocorticoides a largo plazo pueden agravar los efectos del propio LES. Proponemos que es hora de un cambio de mentalidad sobre el uso de glucocorticoides en el LES y abogamos por estrategias para reducir la exposición a los glucocorticoides a largo plazo sin sacrificar el control de la enfermedad.

Glucocorticoides y daño en el LES: consecuencias cushingoides y cardiovasculares

En contraste con la escasez de pruebas de los beneficios de los regímenes de glucocorticoides en el control de la actividad de la enfermedad del LES, las pruebas de sus efectos nocivos son abundantes. En 2000, Zonana-Nacash et al. Publicaron un estudio prospectivo sobre la asociación entre el uso de glucocorticoides y los eventos adversos. Informaron sobre 539 pacientes con LES en la cohorte Hopkins Lupus en los EE. UU. Y encontraron que la dosis acumulada de prednisona era un predictor significativo de cataratas, fracturas osteoporóticas, necrosis avascular y diabetes mellitus. Se ha informado que la prevalencia de la DMO reducida entre los pacientes con LES es de casi el 50%, con una fuerte relación negativa entre el uso de glucocorticoides y la densidad ósea. En un estudio de seguimiento de 3 años, las dosis diarias de prednisolona> 7,5 mg / día se asociaron con una pérdida adicional significativa de la DMO de la columna lumbar. Estos hallazgos se han confirmado en muchos otros estudios, mientras que los niveles bajos de vitamina D también se han identificado como un contribuyente significativo a la baja densidad ósea entre los pacientes con LES.

Se cree que los glucocorticoides tienen efectos cardiovasculares significativos además de los efectos adversos convencionales de los cushingoides. El LES se asocia con un aumento de 5 a 8 veces en los eventos cardiovasculares en comparación con la población general de la misma edad, siendo mayor la prevalencia de factores de riesgo tradicionales como la hipertensión y la diabetes mellitus en los pacientes con LES. Se han encontrado asociaciones positivas significativas entre el uso de glucocorticoides y los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, incluidos el colesterol total, los triglicéridos y la presión arterial sistólica, y el estudio de Zonana-Nacash et al. mencionado anteriormente también informó un aumento del daño cardiovascular en asociación con la exposición a glucocorticoides. El colesterol total y la presión arterial toman un curso dinámico a lo largo del tiempo en los pacientes con LES, variando de manera secundaria a los cambios tanto en la actividad de la enfermedad como en el tratamiento. La mayor prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales no explica completamente el aumento de la enfermedad cardiovascular en el LES, y se sugiere que la actividad de la enfermedad contribuye a este riesgo. Sin embargo, se ha encontrado que los glucocorticoides se asocian de forma independiente con el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en modelos multivariados que han controlado la actividad de la enfermedad.

Contribución de los glucocorticoides al daño orgánico del lupus

Está bien establecido que la acumulación de daño orgánico irreversible, por ejemplo, medido por el índice de daño SLICC / ACR (SDI), se asocia con morbilidad y mortalidad en el LES. En la SDI, los elementos no tienen que ser atribuibles a la actividad de la enfermedad de lupus para poder puntuarlos; por lo tanto, los resultados relacionados con el tratamiento también pueden contribuir. Es fácilmente concebible que ciertos elementos incluidos en la SDI, incluidas cataratas, fracturas osteoporóticas, necrosis avascular y diabetes mellitus, estén directamente asociados con el uso de glucocorticoides, y esto fue encontrado por Zonana-Nacash et al. Desde el año 2000, se han publicado más de una docena de estudios que han mostrado un impacto deletéreo de los glucocorticoides en la acumulación de daño orgánico general en el LES ( Tabla 1 ), y en muchos casos estos estudios han informado efectos en dominios adicionales a los que convencionalmente se consideran glucocorticoides. -relacionado. Dado que los glucocorticoides se utilizan para tratar el lupus activo, existe una fuerte correlación entre el uso de glucocorticoides y la actividad de la enfermedad. Sin embargo, ahora hay una gran cantidad de evidencia que respalda la contribución de los glucocorticoides a los resultados perjudiciales en el lupus independientemente de esta asociación, lo que indica un efecto perjudicial directo de los glucocorticoides sobre los resultados del LES.

Parte de esta evidencia proviene de estudios de cohortes iniciales. En un estudio en la cohorte multiétnica de LUMINA de 158 pacientes, en el que los pacientes no tenían daño al inicio del estudio, se buscaron predictores del tiempo acortado hasta el daño inicial durante el período de estudio de 24 meses. Los predictores independientes de la acumulación de daños después del ajuste multivariado incluyeron la actividad de la enfermedad, la etnia hispana, los eventos trombóticos y la dosis de prednisona, siendo las dosis> 30 mg / día las más dañinas. El efecto del uso de glucocorticoides, ajustado por la actividad de la enfermedad, sobre la acumulación de daño en el primer órgano también se investigó en un estudio de 525 pacientes inscritos dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico en la Cohorte Hopkins Lupus. La exposición a prednisona se dividió en cinco bandas de incrementos de 180 mg / mes, y el grupo que recibió 0-180 mg / mes (∼6 mg / día) no mostró un riesgo significativamente mayor de daño orgánico irreversible. Por el contrario, el grupo que recibió el quintil más alto de exposición a prednisona tuvo un riesgo de daño 2 veces mayor en comparación con el grupo sin exposición a prednisona. Bruce y col. describió recientemente los factores de riesgo de acumulación de daño en la cohorte inicial de SLICC de más de 1700 pacientes, y también informó que la exposición a glucocorticoides fue un predictor independiente de acumulación de daño orgánico después de ajustar la actividad de la enfermedad. De hecho, la asociación entre la actividad de la enfermedad y la acumulación de daño fue mayor entre los pacientes que tomaban glucocorticoides, lo que sugiere un efecto combinado del uso de glucocorticoides y la actividad de la enfermedad sobre la acumulación de daño en el LES. Yee y col. también informó un efecto independiente de la exposición a glucocorticoides sobre la acumulación de daño en una cohorte inicial de 382 pacientes, después de ajustar por la actividad de la enfermedad y otras variables. Finalmente, el patrón de acumulación de daño resultante del uso de glucocorticoides se examinó en un estudio de cohorte inicial más pequeño de Canadá. Se incluyeron setenta y tres pacientes con al menos 15 años de seguimiento, con cada dominio de la IDE designado por los autores como definitivamente, posiblemente o nada relacionado con la terapia con glucocorticoides. Al final del primer año de seguimiento, el daño posiblemente o definitivamente relacionado con los glucocorticoides representó el 58% del daño acumulado en este período, y esto había aumentado al 80% a los 15 años. Estos estudios sugieren que una proporción significativa del daño acumulado en el LES, tanto temprano como tardío, es atribuible a la terapia con glucocorticoides.

También se han publicado recientemente otros estudios basados ​​en registros y cohortes similares. Petri y col. informó sobre 2054 pacientes con un seguimiento medio de 6,4 años e identificó un efecto dosis-dependiente de la exposición a prednisona sobre la acumulación de daño, con una razón de probabilidad de 1,9 en pacientes que recibieron prednisona 10-19 mg / día, aumentando a 4.0 en pacientes expuestos a> 20 mg / día. Otros predictores identificados para la acumulación de daños incluyeron edad avanzada, mayor actividad de la enfermedad, niveles bajos de complemento, anticuerpos dsDNA positivos y un mayor número de criterios ACR para el lupus, con el uso de HCQ asociado con una menor acumulación de daños. Un artículo posterior de Al Sawah et al. identificó una relación dosis-respuesta del daño con la exposición a prednisona, con un cociente de riesgo de 2,5 en pacientes expuestos a prednisona media> 20 mg / día en comparación con <7,5 mg / día. Se calculó que un aumento de 1 mg / día en la dosis previa de prednisona durante el período de estudio (media de 6,2 años) se asoció con un riesgo del 3% de daño orgánico en el futuro.

¿Existe una dosis segura de glucocorticoide en el LES?

Los estudios en cohortes de AR indican que el uso de glucocorticoides en dosis bajas se asoció con aumento de peso, hiperglucemia, hipertensión, reducción de la densidad ósea y aumento del riesgo de fracturas, infecciones y cataratas. En una revisión de los eventos adversos relacionados con los glucocorticoides en la AR, se sugirieron dos patrones distintos de eventos adversos relacionados con la dosis, un efecto lineal para el fenotipo cushingoide, cambios en la piel, dificultad para respirar y trastornos del sueño y un efecto umbral para otros efectos adversos. efectos, que incluyen cataratas, aumento de peso, glaucoma, depresión y aumento de la presión arterial. Ahora están surgiendo datos sobre el umbral de los efectos dañinos de los glucocorticoides en el LES.

En 2014, un estudio español de 230 pacientes inscritos en el momento del diagnóstico investigó la asociación entre el uso de glucocorticoides y la acumulación de daños en el LES durante un seguimiento de 5 años. Este fue el primer estudio que informó específicamente sobre el efecto de los glucocorticoides en los dominios del SDI (fractura osteoporótica, necrosis avascular, diabetes mellitus y cataratas) atribuible más directamente a los glucocorticoides. Los pacientes se clasificaron en cuatro grupos: sin exposición a prednisona y exposición baja (0 a 7,5 mg / día), media (7,5 a 30 mg / día) y alta (> 30 mg / día) a prednisona. Los pacientes que habían acumulado daño en el año 5 habían recibido prednisona diaria promedio significativamente más alta, ya sea que se considerara daño general o atribuible a glucocorticoides. Las dosis medias o altas de prednisona se asociaron con un mayor riesgo de acumulación de daños; sin embargo, no hubo diferencias entre las dosis bajas y ninguna dosis de prednisona. Este hallazgo es similar al de Thamer et al., que no informó de un aumento significativo en la acumulación de daño con dosis de glucocorticoides por debajo de 180 mg / mes. Un estudio de nuestro centro demostró una menor acumulación de daño con dosis de prednisolona <5 mg / día en el contexto de baja actividad de la enfermedad, en comparación con un punto de corte de 7,5 mg / día. Estos hallazgos indican la necesidad de umbrales más estrictos para el uso de prednisolona que los que se aplican comúnmente. Sin embargo, aún se esperan estudios en los que la dosis de glucocorticoides se analice como una variable continua, para determinar qué dosis de glucocorticoides representa un umbral para los efectos dañinos.

En resumen, además de sus efectos cushingoides conocidos desde hace mucho tiempo, la evidencia emergente ahora indica que el uso de glucocorticoides predice la acumulación de daño relacionado con el lupus, independientemente de la asociación del uso de glucocorticoides con la actividad de la enfermedad, y en exposiciones que convencionalmente se considerarían bajas. dosis. Los mecanismos biológicos para tal efecto no se conocen y requieren una extensa investigación adicional, pero mientras tanto, está claro que la reducción de la exposición a glucocorticoides es un objetivo urgente en el tratamiento del LES.

Disminuir la carga de glucocorticoides.

Disminución progresiva de glucocorticoides

¿Es posible reducir la exposición a glucocorticoides en pacientes con lupus mientras se mantiene el control de la enfermedad? En el LES, no se han realizado ensayos que sugieran que la administración continuada a largo plazo de glucocorticoides una vez controlada la actividad de la enfermedad tenga algún beneficio clínico o serológico. En otras enfermedades autoinmunes, sin embargo, existe evidencia de que una mayor duración del uso de glucocorticoides es beneficiosa. Una revisión sistemática de la abstinencia de prednisona en la vasculitis asociada a ANCA encontró que la continuación tardía (> 12 meses) de prednisona se asoció con una menor frecuencia de recaídas. Varias pautas (por ejemplo, abogan por la reducción de la dosis de glucocorticoides en la enfermedad estable, pero no existen protocolos estandarizados para orientar a los médicos en cuanto a la tasa óptima de reducción de glucocorticoides. Para resaltar la heterogeneidad de la práctica médica en la reducción gradual, un estudio canadiense encuestó a 72 médicos con respecto a la reducción de glucocorticoides. Se les presentaron varios escenarios de pacientes con NL y se les pidió que decidieran si continuar o suspender la prednisona. Descubrieron que en proporciones iguales, los médicos dejarían de tomar prednisona en todas las situaciones, continuarían en todas las situaciones o continuarían en algunas situaciones. Esto destaca la falta de un enfoque basado en la evidencia para la reducción gradual de los glucocorticoides en el LES. De hecho, se han informado pocos estudios prospectivos que comparen diferentes regímenes de reducción gradual de glucocorticoides. En un ensayo prospectivo multicéntrico de 81 pacientes con NL, después de un pulso inicial de 3 días de metilprednisolona iv, los pacientes se dividieron en destete de esteroides estándar y rápido, con micofenolato con recubrimiento entérico simultáneo. En la semana 24, hubo una diferencia del 50% en la dosis acumulada de esteroides entre los dos enfoques, con tasas de respuesta renal completa y mortalidad casi idénticas. Sin embargo, la respuesta parcial se logró con mayor frecuencia con el régimen estándar. En un pequeño ensayo aleatorizado de 15 pacientes se estudió la continuación o la retirada de prednisona en dosis bajas para prevenir la recaída de NL. Durante un período de 3 años, no se detectó un aumento significativo en la tasa de recaída en asociación con la abstinencia de glucocorticoides. Estos hallazgos sugieren que son factibles y deben realizarse ensayos más grandes de abstinencia de prednisona en el LES.

Otro estudio retrospectivo abordó el efecto de la reducción gradual de glucocorticoides en pacientes con lupus sobre la actividad general de la enfermedad. Se identificó un total de 866 pacientes en la cohorte Hopkins Lupus con 5 mg / día de prednisona, y se consideró que una dosis sostenida de prednisona de <5 mg / día se redujo con éxito. La menor actividad de la enfermedad y la ausencia de actividad de lupus musculoesquelético o cutáneo fueron predictores para una reducción gradual exitosa. La proporción de pacientes que disminuyó con éxito aumentó con el tiempo, con una disminución exitosa después del año 2000 un 50% más probable que antes de 2000. Esto puede reflejar una mayor conciencia del daño relacionado con los glucocorticoides en el lupus.

Un aspecto importante de este problema es que los síntomas como fatiga, artralgia, mialgia, dolores de cabeza, síntomas cognitivos leves y lasitud pueden tratarse con glucocorticoides. Estos síntomas pueden atribuirse al LES activo, pero también a causas no inflamatorias como la FM, la depresión y el hipotiroidismo, que son frecuentes en los pacientes con lupus. Actualmente se carece de herramientas para distinguir de manera confiable estas afecciones del LES activo, y su desarrollo puede permitir un enfoque más empírico para el uso y la retirada de glucocorticoides en estos entornos.

NL: sin glucocorticoides orales. es posible?

En 2013, se publicó un estudio innovador que describió a 50 pacientes consecutivos en un solo centro en el Reino Unido, donde los glucocorticoides orales no se utilizaron en el tratamiento de la NL. Los pacientes recibieron dos dosis de rituximab (1 g) y metilprednisolona (500 mg), con 2 semanas de diferencia. El noventa por ciento de los pacientes (45/50) lograron una remisión parcial o completa de la NL, sin un aumento aparente de las tasas de recaída, hasta los 3 años de seguimiento. Este es el primer régimen publicado que no incorpora glucocorticoides orales en el tratamiento de la NL. Se esperan los resultados de un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de este régimen que está en curso, pero es de destacar que el rituximab no está aprobado actualmente para el tratamiento de la NL porque el ensayo controlado aleatorio único de su uso como complemento de la atención estándar sí lo hizo. no reportar un beneficio significativo. Aunque no están aprobadas actualmente, tanto las recomendaciones ACR como EULAR para el tratamiento de la NL ahora incluyen el uso de rituximab.

Optimización de las terapias existentes en el lupus

La capacidad de lograr el control de la enfermedad con dosis más bajas de glucocorticoides a través de la terapia de combinación con otros agentes a menudo se denomina ahorro de esteroides, aunque hay poca evidencia de que los agentes existentes tengan efectos directos que mejoren la actividad de los glucocorticoides per se . No obstante, existe una bibliografía cada vez mayor que sugiere que la optimización del tratamiento inmunosupresor puede mejorar los resultados del paciente, con el potencial de reducir la dependencia de los glucocorticoides. Un estudio reciente sugirió que los niveles leucocitarios de la cremallera de leucina inducida por glucocorticoides están asociados con el control del LES por los glucocorticoides orales, que potencialmente representa un biomarcador para la adecuación de los glucocorticoides, pero esto requiere confirmación en un estudio longitudinal. Por el contrario, se ha demostrado que es valiosa la medición directa de los niveles sanguíneos de medicamentos no glucocorticoides.

Los informes anecdóticos y la experiencia de los médicos sugieren que la HCQ ahorra esteroides, pero ningún estudio controlado lo ha demostrado. Por el contrario, recientemente se ha examinado de cerca el uso óptimo de HCQ en el LES, y varios estudios abordan la utilidad de la medición de los niveles de HCQ. En un estudio prospectivo de 6 meses de 143 pacientes, las concentraciones bajas de HCQ se asociaron con una enfermedad más activa y fueron un fuerte predictor de exacerbación de la enfermedad. Estos resultados fueron apoyados por un segundo estudio prospectivo multicéntrico de 300 pacientes con lupus cutáneo, que encontró que la remisión completa de la enfermedad se asoció con concentraciones más altas de HCQ en sangre.

El MMF, un inmunosupresor utilizado inicialmente en el trasplante, se administra como profármaco que se hidroliza a su metabolito activo, el ácido micofenólico (MPA). Se han sugerido propiedades ahorradoras de esteroides del micofenolato tanto en el lupus renal como en el no renal, y la literatura reciente ha indicado que los niveles bajos de MPA pueden correlacionarse con un mayor riesgo de exacerbación. De manera similar, un estudio transversal de 71 pacientes con lupus encontró una clara correlación inversa entre los niveles de MPA y la actividad de la enfermedad del LES.

Del mismo modo, Griffiths et al. informaron de un estudio aleatorizado de 39 pacientes que sugería que AZA era un agente ahorrador de esteroides eficaz, con dosis de prednisolona reducidas en un 50% a los 12 meses acompañando el uso de AZA. La medición del metabolito tiopurina, nucleótido 6-tioguanina, es común en el tratamiento de la EII, ya que está respaldada por pruebas de beneficio clínico. Por el contrario, hay una falta de datos sobre la monitorización de los niveles de metabolitos de tiopurina en el LES, y dos estudios pequeños no lograron detectar una asociación entre los niveles de concentración de nucleótidos de 6-tioguanina y la actividad de la enfermedad lúpica. Esta disparidad con la literatura sobre la EII es sorprendente y puede reflejar el diseño del estudio y el bajo número de pacientes. La capacidad del MTX para usarse como agente ahorrador de esteroides en el LES ha sido sugerida por un ensayo controlado aleatorizado, en el que los pacientes tratados con MTX pudieron reducir la dosis diaria promedio de prednisolona en un 22%. Además, hay pruebas de que la ciclosporina tiene importantes propiedades ahorradoras de esteroides en pacientes con manifestaciones de lupus no renal, y un informe reciente sugirió una acción específica de la ciclosporina en las vías de las citocinas Th17, asociada con marcadores de LES grave, que son resistentes a la supresión por glucocorticoides.

Terapias emergentes y reducción de glucocorticoides

La reducción del uso de glucocorticoides en el LES sólo se podrá lograr en el contexto del control de la actividad de la enfermedad. La capacidad de los nuevos tratamientos para demostrar propiedades ahorradoras de esteroides ha surgido como un punto final clave en el desarrollo de nuevos medicamentos para el lupus. Desafortunadamente, la escasez de ensayos clínicos positivos para terapias novedosas en el LES limita la posibilidad de que los médicos utilicen estos enfoques en la actualidad. Por ejemplo, el tratamiento temprano con rituximab sugirió que su uso permitió una reducción de la carga de glucocorticoides; sin embargo, no se demostró la eficacia de rituximab en ensayos controlados posteriores.

Belimumab, un tratamiento desarrollado específicamente para el LES, que se dirige al factor activador de células B de la familia del TNF (BAFF), ha sido aprobado recientemente en muchos países después de dos ensayos exitosos de fase III de belimumab que incluyeron la reducción de la dosis de prednisona como punto final secundariO. Por ejemplo, Navarra et al. encontraron un aumento significativo en la proporción de pacientes que lograron una reducción sostenida de la dosis de prednisona de al menos 50%, o <7,5 mg / día, en respuesta a belimumab. De hecho, los análisis post hoc de los ensayos BLISS confirmó un efecto ahorrador de esteroides, y más pacientes que recibieron belimumab con dosis de prednisona> 7,5 mg pudieron reducir la dosis en> 25%.

Recientemente se han informado estudios de cohortes observacionales posteriores a la comercialización del uso de belimumab en los EE. UU.. Se observó una mejora sostenida en la actividad de la enfermedad del LES en 501 pacientes que habían recibido al menos ocho infusiones de belimumab, un resultado logrado en el contexto de la reducción del uso de glucocorticoides. Al inicio del estudio, el 77% de los pacientes estaban recibiendo glucocorticoides, a una dosis media de prednisona de 19,9 mg / día. A los 6 meses, más del 85% de los pacientes habían reducido o suspendido la prednisona, y la dosis media de prednisona se había reducido a 8,4 mg / día, que descendió aún más a los 24 meses. Esta evidencia respalda el efecto ahorrador de esteroides del control de la enfermedad mediante el uso de belimumab. Apoyando este efecto de la inhibición de BAFF, otro anticuerpo monoclonal anti-BAFF, tabalumab, se ha estudiado recientemente en dos grandes ensayos clínicos de fase III. El criterio principal de valoración de la eficacia se logró en sólo un ensayo, en el que numéricamente más pacientes en un brazo tratado con tabalumab también pudieron reducir la exposición a glucocorticoides. Sin embargo, como no se alcanzaron los puntos finales de eficacia en ambos ensayos, el desarrollo de este fármaco no ha continuado.

Varias terapias anti-IFN tipo I también han sido evaluadas en ensayos clínicos recientes. El mAb anti-IFNα rontalizumab y sifalimumab han completado ensayos de fase II. Ambos ensayos demostraron una reducción en las medidas de actividad clínica de la enfermedad; sin embargo, el rontalizumab no logró alcanzar de manera significativa los puntos finales primarios. El sifalimumab demostró una reducción superior de la actividad de la enfermedad y el logro de la disminución gradual de los glucocorticoides en comparación con el placebo, lo que aumenta la posibilidad de que los tratamientos con IFN anti-tipo I puedan ofrecer una forma de reducir el uso de glucocorticoides en el LES. De acuerdo con esta posibilidad, anifrolumab es un antagonista del receptor de IFN de tipo I y actualmente se están reclutando pacientes para un ensayo de fase III (NCT02446899). Se ha informado en forma de resumen de un ensayo reciente de fase II de anifrolumab en 305 pacientes, en el que el criterio principal de valoración es una combinación de actividad reducida de la enfermedad junto con una reducción sostenida de la dosis oral de glucocorticoides. Este punto final se logró en una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con anifrolumab en comparación con placebo. Se logró un criterio de valoración secundario de al menos un 25% de reducción en la dosis de glucocorticoides en el grupo de anifrolumab de dosis más baja (300 mg mensuales).

En conjunto, los hallazgos positivos sugieren la posibilidad de controlar la actividad de la enfermedad con menos dependencia de los glucocorticoides a favor de tratamientos más específicos para el LES. Sin embargo, aparte del belimumab, no se espera que ninguno de estos tratamientos esté ampliamente disponible fuera de los entornos de los ensayos durante varios años. Se espera que el equilibrio entre la eficacia y la seguridad de estas terapias dirigidas sea mucho más favorable de lo que ahora sabemos que es el caso de los glucocorticoides.

Conclusiones

El tratamiento del LES sigue siendo un área de considerable incertidumbre, y muchos enfoques convencionales no están respaldados por pruebas de alta calidad. Si bien los glucocorticoides se consideran altamente efectivos en el tratamiento de las manifestaciones inflamatorias del LES, una literatura sorprendentemente escasa respalda esto, y poca o ninguna base de evidencia respalda los enfoques actuales para el inicio, la reducción o el cese de los glucocorticoides. Si bien el reconocimiento de los efectos adversos cushingoides tradicionales de los glucocorticoides es de larga data, la falta de terapias dirigidas seguras y efectivas para el LES ha resultado en un grado de aceptación, o incluso nihilismo, entre los médicos con respecto a la inevitabilidad del daño inducido por glucocorticoides. La evidencia más reciente ahora proporciona un caso convincente de que el uso a largo plazo de glucocorticoides en el LES se asocia con efectos nocivos sobre los resultados de la enfermedad, independiente de la asociación del uso de glucocorticoides con la enfermedad activa, lo que implica un efecto perjudicial combinado directo de los glucocorticoides sobre el propio LES a lo largo del tiempo. Estos datos sugieren fuertemente que se necesita un cambio de paradigma, en el que la reducción de la carga de glucocorticoides se convierte en una parte integral y empíricamente impulsada de los regímenes de tratamiento en el LES. Creemos que es hora de que una agenda de investigación importante valide las estrategias de reducción de glucocorticoides, y que la reducción de glucocorticoides debe reconocerse como un punto final del tratamiento en sí mismo en los estudios de terapias para el LES. Mientras tanto, es hora de que la conversación sobre la reducción de glucocorticoides entre los médicos, y entre ellos y sus pacientes, sea más fuerte. lo que implica un efecto perjudicial compuesto directo de los glucocorticoides sobre el propio LES a lo largo del tiempo. Estos datos sugieren fuertemente que se necesita un cambio de paradigma, en el que la reducción de la carga de glucocorticoides se convierte en una parte integral y empíricamente impulsada de los regímenes de tratamiento en el LES. Creemos que es hora de que una agenda de investigación importante valide las estrategias de reducción de glucocorticoides, y que la reducción de glucocorticoides debe reconocerse como un punto final del tratamiento en sí mismo en los estudios de terapias para el LES. Mientras tanto, es hora de que la conversación sobre la reducción de glucocorticoides entre los médicos, y entre ellos y sus pacientes, sea más fuerte. lo que implica un efecto perjudicial compuesto directo de los glucocorticoides sobre el propio LES a lo largo del tiempo. Estos datos sugieren fuertemente que se necesita un cambio de paradigma, en el que la reducción de la carga de glucocorticoides se convierte en una parte integral y empíricamente impulsada de los regímenes de tratamiento en el LES. Creemos que es hora de que una agenda de investigación importante valide las estrategias de reducción de glucocorticoides, y que la reducción de glucocorticoides debe reconocerse como un punto final del tratamiento en sí mismo en los estudios de terapias para el LES. Mientras tanto, es hora de que la conversación sobre la reducción de glucocorticoides entre los médicos, y entre ellos y sus pacientes, sea más fuerte. Creemos que es hora de que una agenda de investigación importante valide las estrategias de reducción de glucocorticoides, y que la reducción de glucocorticoides debe reconocerse como un punto final del tratamiento en sí mismo en los estudios de terapias para el LES. Mientras tanto, es hora de que la conversación sobre la reducción de glucocorticoides entre los médicos, y entre ellos y sus pacientes, sea más fuerte. Creemos que es hora de que una agenda de investigación importante valide las estrategias de reducción de glucocorticoides, y que la reducción de glucocorticoides debe reconocerse como un punto final del tratamiento en sí mismo en los estudios de terapias para el LES. Mientras tanto, es hora de que la conversación sobre la reducción de glucocorticoides entre los médicos, y entre ellos y sus pacientes, sea más fuerte.

https://academic.oup.com/rheumatology/article/56/suppl_1/i114/2738662

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