¿Qué tan bajo deberíamos disminuir los niveles de lípidos?

La exposición prolongada a un alto nivel de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) ejerce presión sobre todas las arterias del sistema, lo que promueve la progresión de la aterosclerosis. Durante las últimas décadas, las guías han seguido estrategias intensivas de reducción de lípidos, reduciendo el nivel de colesterol objetivo a <55 mg / dl en pacientes con riesgo cardiovascular muy alto. Si bien se demostró que las estrategias agresivas de reducción de lípidos reducen los eventos cardiovasculares, los efectos sobre el accidente cerebrovascular y la cognición siguen siendo controvertidos. Este artículo se centra en el equilibrio entre los beneficios cardioprotectores de la potente reducción del LDL-C y describe las controversias sobre la prevalencia de accidentes cerebrovasculares y trastornos neurocognitivos.


Introducción

Los trastornos lipídicos (dislipidemias) son uno de los trastornos metabólicos más extendidos en el mundo. No provocan complicaciones inmediatas; el riesgo se debe a los efectos a largo plazo de un nivel alto de colesterol en las paredes de las arterias, que las estrechan y restringen el flujo sanguíneo.

La exposición a un colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) provoca el desarrollo de placas ateroscleróticas, lo que genera un amplio espectro de síntomas y síndromes patológicos. De esta manera, los trastornos lipídicos tienen un impacto a largo plazo en la salud de la población y el tratamiento de las complicaciones isquémicas posteriores representa una carga considerable para los presupuestos gubernamentales.

En la última década, como resultado de la cooperación entre genetistas, ingenieros, científicos y médicos, se han desarrollado anticuerpos monoclonales –inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9) – que bloquean la enzima PCSK9 responsable de la unión consolidada de la molécula de LDL-C a su receptor específico (LDL-R). La sobreexpresión de la enzima PCSK9 (sintetizada en el hígado y excretada al espacio extracelular) se asocia con una menor densidad de LDL-R y, en consecuencia, con un mayor nivel de LDL-C en el plasma.

Con los nuevos agentes disponibles, durante la última década, las guías han seguido estrategias intensivas de reducción de lípidos, reduciendo el nivel de colesterol objetivo a <55 mg / dl en pacientes con riesgo cardiovascular muy alto. Si bien las estrategias agresivas de reducción de lípidos demostraron reducir los eventos cardiovasculares, se desconoce la seguridad a largo plazo de esta estrategia, en particular el efecto sobre el accidente cerebrovascular y la cognición. Por lo tanto, a pesar de la evolución de una estrategia de manejo de la dislipidemia, las preguntas siguen siendo esencialmente las mismas:

¿Cuál es el nivel óptimo de LDL-C para pacientes con diferente riesgo cardiovascular?

¿Cuánto podemos y debemos reducir el nivel de LDL-C?

¿Qué más debemos tener en cuenta, además del perfil de riesgo de los pacientes y el objetivo del nivel de LDL-C?

El beneficio de la reducción de LDL-C: el concepto de riesgo residual

A pesar del logro de objetivos de niveles de LDL-C sistemáticamente reducidos, persiste un riesgo residual significativo de eventos cardiovasculares en la población general. La acumulación de placa aterosclerótica se desarrolla sistemáticamente a lo largo de los años, tanto más cuando el nivel de colesterol circulante es más alto y la duración acumulada de la exposición es mayor. El ejemplo más obvio de esto son los pacientes con hipercolesterolemia familiar. Muchas complicaciones de la dislipidemia se desarrollan con la edad, pero en la hipercolesterolemia familiar la predisposición genética hace que los niveles de colesterol estén muy elevados desde el comienzo de la vida. Esto aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en los jóvenes agobiados por la enfermedad, especialmente en el caso de mutaciones homocigotas, donde los ataques cardíacos pueden afectar incluso a la población pediátrica.

Un fenómeno similar, aunque menos dramático, se puede observar en la población general. Una declaración de consenso del Panel de Consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis, basada en la evaluación de la evidencia de estudios genéticos, estudios de cohortes epidemiológicos prospectivos, estudios de aleatorización mendeliana y ensayos aleatorizados de terapias reductoras de LDL-C que incluyen más de 2 millones de participantes con más de 20 millones -años de seguimiento, demostraron una asociación dependiente de la dosis consistente entre la magnitud absoluta de la exposición al LDL-C y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Esta evidencia enfatiza la necesidad de tratar la dislipidemia temprano, lo que finalmente puede resultar en la necesidad de una terapia menos intensiva a largo plazo. Por lo tanto,

Otro aspecto del problema del riesgo residual son los pacientes que han logrado el objetivo de la terapia de reducción de lípidos y aún experimentan una tasa prevalente de eventos cardiovasculares. Tradicionalmente, los pacientes sin factores de riesgo cardiovascular se consideraban de bajo riesgo de aterosclerosis; sin embargo, todavía experimentan eventos cardiovasculares. En el estudio de Fernández-Friera et al, la aterosclerosis subclínica estaba presente en la mitad de los pacientes libres de factores de riesgo cardiovascular. Estaba presente un vínculo independiente y directo entre los niveles de LDL-C y la carga aterosclerótica, lo que respalda la reducción de LDL-C para la prevención primaria incluso en personas de bajo riesgo. Además del riesgo que se origina solo en los niveles de LDL-C, muchas vías, incluidas las inflamatorias, protrombóticas y metabólicas, pueden contribuir a la recurrencia de eventos cardiovasculares. Por esta razón,

Numerosos análisis han intentado cuantificar el beneficio a largo plazo de la reducción de LDL-C y cómo esto se traduce en una reducción de los criterios de valoración clínicos. El metanálisis realizado por la colaboración de Cholesterol Treatment Trialists (CTT) recopiló datos aleatorios de 27 ensayos clínicos de reducción de lípidos que incluyeron a 174,149 participantes, que, utilizando datos de pacientes individuales en aquellos con un riesgo de 5 años de eventos vasculares mayores (MVE) inferior al 10%, concluyó que la EVM compuesta analizada (infarto de miocardio no fatal, muerte coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización coronaria) se redujo de manera segura con los regímenes estándar de estatinas, con cada reducción de 1 mmol / l de LDL-C que resulta en una reducción del MVE en un 22,5%.

Los nuevos agentes permitieron reducir los lípidos incluso más de lo que era posible antes. La introducción de inhibidores de PCSK9 probados en ensayos controlados aleatorios en un contexto de terapia con estatinas permitió reducir los niveles de LDL-C a 30 mg / dL y redujo aún más el riesgo de eventos cardiovasculares. Si bien los pacientes con ASCVD podrían beneficiarse de la reducción de los niveles de LDL-C incluso por debajo de los objetivos actuales, los últimos estudios multicéntricos a largo plazo no han demostrado los beneficios del tratamiento hipolipemiante para reducir la mortalidad, a pesar de la inclusión de pacientes de alto o muy alto riesgo. En este sentido, se analizaron los datos de 34 ensayos (en los que 136,299 pacientes recibieron una reducción más intensiva del LDL-C y 133,989 menos intensiva) en términos del impacto del LDL-C en los eventos clínicos, y con el fin de evaluar qué aspectos de los lípidos -la terapia de disminución fue la más importante, es decir, si es el objetivo de LDL-C o el valor de la reducción de LDL-C, o si el resultado del tratamiento depende del nivel inicial de LDL-C. En los metanálisis y metarregresiones realizados, cuando se comparó una disminución más intensiva con una disminución del LDL-C menos intensiva, cuanto más altos eran los niveles basales de LDL-C, mayor era la reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE).

La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular también se redujeron en los ensayos con niveles de LDL-C basales más altos; sin embargo, esta asociación solo estuvo presente cuando el nivel inicial de LDL-C estaba por encima de 100 mg / dL. Se encontraron resultados similares en el ensayo ODYSSEY Outcomes, que incluyó a 18.924 pacientes con niveles residuales de C-LDL ≥ 70 mg / dL que tenían un síndrome coronario agudo (SCA) en los 12 meses anteriores, aleatorizados a alirocumab o placebo. En pacientes con un LDL-C basal ≥100 mg / dL, tanto el criterio de valoración principal MACE como todos los criterios de valoración individuales se redujeron durante 2,8 años de seguimiento.

El riesgo potencial de disminución de LDL-C: riesgo cognitivo y de accidente cerebrovascular

Los inhibidores de PCSK9 cambiaron el límite de reducción de LDL-C y plantearon una serie de preguntas desafiantes. Los primeros resultados del estudio ODYSSEY LONG TERM, en el que se administró alirocumab en el contexto de la terapia con estatinas máximamente tolerada, fueron sorprendentes, con pacientes que alcanzaron y mantuvieron niveles de LDL-C tan bajos como <15 mg / dL, sin un mayor riesgo de efectos adversos. eventos.

En el contexto de los resultados de ensayos y análisis recientes, donde la tasa de mortalidad no se redujo de manera estadísticamente significativa en el grupo de pacientes con un nivel basal de LDL-C <100 mg / dL, el equilibrio entre los beneficios cardioprotectores de La potente reducción de LDL-C y las controversias en torno a niveles extremadamente bajos de LDL-C se han debatido ampliamente.

Las nuevas directrices de la Sociedad Europea de Cardiología / Sociedad Europea de Aterosclerosis (ESC / EAS) sobre la terapia de reducción de lípidos recomiendan un nivel aún mayor de reducción de LDL-C que anteriormente. Tal cambio podría estar dictado por el perfil clínico y de riesgo general del paciente individual. En el análisis JAMA, los pacientes con niveles basales de LDL-C <100 mg / dl no se beneficiaron de una terapia hipolipemiante más intensiva en términos de mortalidad general y reducción de la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, en particular, la frecuencia de revascularización, infarto de miocardio, incidentes cerebrovasculares y MACE se redujo de forma estadísticamente significativa en todos los subgrupos de LDL-C basal, incluidos los pacientes con niveles basales bajos de LDL-C.

Al establecer la terapia individual de reducción de lípidos, es necesario reflexionar sobre el perfil general del paciente, incluida la posible gravedad de los accidentes cerebrovasculares, que muchos consideran tan importantes como la muerte, considerando la calidad de vida después de tal incidente y los recursos. necesarios para la atención de pacientes discapacitados. El beneficio de reducir el LDL-C en términos de eventos isquémicos surge de la estabilización de la placa aterosclerótica. Un estudio recientemente publicado realizado en China, con 267.500 participantes seguidos durante 6 a 19 años (2.295.881 personas-año), analizó la relación entre el perfil lipídico y el accidente cerebrovascular. Los altos niveles de colesterol total, triglicéridos y LDL-C se asociaron positivamente con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, mientras que solo un nivel de colesterol total de < 120 mg / dl resultó en un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico. Los riesgos de ambos tipos de accidente cerebrovascular pueden aumentar con un nivel de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) inferior a 50 mg / dL. Por otro lado, en el ensayo SPARCL (Prevención de accidentes cerebrovasculares con reducciones agresivas en los niveles de colesterol), que incluyó pacientes que experimentaron un ataque isquémico transitorio / ataque reciente, la prevalencia de accidente cerebrovascular hemorrágico aumentó significativamente en pacientes aleatorizados a atorvastatina 80 mg, con el grupo de tratamiento con placebo (análisis post hoc, índice de riesgo [HR] 1,68, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,09 a 2,59), mientras que la incidencia global de accidente cerebrovascular y eventos cardiovasculares se redujo significativamente. Esta información requiere más investigación, considerando la heterogeneidad estadística y la naturaleza post hoc del análisis; sin embargo,

Durante muchos años se ha sospechado que la reducción de los niveles de colesterol con la terapia hipolipemiante puede afectar la cognición, especialmente en pacientes de grupos de mayor edad. Los análisis de la administración de terapia con estatinas a largo plazo no han encontrado asociación entre la terapia con estatinas y los eventos adversos neurocognitivos; sin embargo, no fueron suficientes para sacar conclusiones definitivas.

Los anticuerpos PCSK9, debido a su efecto hipolipidémico, tienen el potencial de estabilizar la placa aterosclerótica, lo que a su vez reduce la aparición de eventos cardiovasculares. Sin embargo, se ha teorizado que niveles de colesterol demasiado bajos pueden afectar la síntesis de elementos del tejido cerebral, lo que da lugar a una cognición a largo plazo deteriorada. Un análisis colectivo del programa de ensayos controlados aleatorios ODYSSEY reveló que los pacientes que alcanzaron un C-LDL <25 versus ≥25 mg / dl experimentaron tasas de eventos adversos similares, incluidos eventos neurológicos y neurocognitivos, con solo una mayor tasa de cataratas (2.6% vs 0.8% , respectivamente). No fue hasta el ensayo EBBINGHAUS (Evaluación de la influencia del anticuerpo de unión de PCSK9 en la salud cognitiva en sujetos de alto riesgo cardiovascular), en un subestudio del ensayo FOURIER (Investigación adicional de resultados cardiovasculares con inhibidores de PCSK9 en sujetos con riesgo elevado), se dispuso de datos prospectivos sobre cognición y reducción intensiva de lípidos. Un total de 1.204 de los 27.564 sujetos inscritos en el ensayo principal de FOURIER fueron seguidos durante 19 meses y se evaluó su cognición al inicio y al final del estudio. No hubo diferencias significativas entre los grupos para ninguna de las pruebas de memoria evaluadas (función ejecutiva, memoria de trabajo, memoria episódica o velocidad psicomotora), a pesar de una reducción del 59% del nivel de LDL-C con evolocumab en comparación con el nivel basal medio de LDL-C de 92 mg / dl en el grupo placebo. No se encontraron asociaciones entre los niveles de LDL-C y los cambios cognitivos. Si bien los resultados son tranquilizadores, no se sabe si pueden extrapolarse más allá de unos pocos años de seguimiento y sobre las poblaciones que soportan un mayor riesgo de deterioro cognitivo (edad> 75 años, riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica muy alto, antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico). Se requieren más datos a largo plazo para proporcionar conclusiones definitivas.

La dinámica de recomendación de la guía

Las guías actuales de la ESC / EAS enfatizan (recomendación de IA) la necesidad de reducir el LDL-C con agentes que regulan principalmente al alza el receptor de LDL-C (estatinas, ezetimiba e inhibidores de PCSK9), lo que a su vez reduce el número de LDL-C y apoB circulantes. partículas (Tabla 1). Se ha demostrado que esta estrategia reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en ensayos clínicos y tiene las mayores probabilidades de ajustarse al perfil lipídico del paciente, en contraposición a la efectividad incierta de las terapias que utilizan diferentes mecanismos antidislipidémicos. En particular, los pacientes con niveles bajos de LDL-C y partículas remanentes de VLDL-C ricas en triglicéridos significativamente aumentadas pueden beneficiarse más de la terapia orientada a la reducción de los triglicéridos plasmáticos.

El tratamiento óptimo debe adaptarse al riesgo cardiovascular del paciente. Objetivos de tratamiento de LDL-C nuevos y más restrictivos en pacientes con alto riesgo (reducción ≥50% desde el inicio y <1,8 mmol / L [<70 mg / dL]) y riesgo muy alto (reducción ≥50% desde el inicio y <1,4 mmol / L [<55 mg / dL]) para eventos de ASCVD motivó la necesidad de enfatizar un tratamiento combinado con una dosis de estatina máxima tolerada, primero con ezetimiba y luego con un inhibidor de PCSK9 para lograr estos objetivos (Tabla 2). Los pacientes que han experimentado un SCA son un grupo de muy alto riesgo de interés particular, donde un inhibidor de PCSK9 debe introducirse temprano después del evento (si es posible, durante la hospitalización), o alternativamente cuando no se alcanza el objetivo de LDL-C después de 4 a 6 semanas a pesar de la máxima tolerancia al tratamiento con estatinas y ezetimiba.

Conclusiones

Las sólidas recomendaciones de las guías actuales impulsan el inicio y mantenimiento de una reducción de lípidos agresiva centrada en las partículas de LDL-C que se espera se traduzca en una reducción máxima alcanzable de los eventos de ASCVD, particularmente en las categorías de pacientes de mayor riesgo, y una mayor salud de la población a largo plazo. Se requieren datos de eficacia y seguridad a largo plazo para establecer los objetivos terapéuticos definitivos en el campo de la dislipidemia en evolución dinámica.

https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-19/how-low-should-we-decrease-lipid-levels

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

Conectando a %s

Este sitio usa Akismet para reducir el spam. Aprende cómo se procesan los datos de tus comentarios .