Actualización sobre el diagnóstico y manejo del lupus eritematoso sistémico

Resumen
La heterogeneidad clínica, la evolución impredecible y los brotes son características del lupus eritematoso sistémico (LES). Aunque el LES es, en general, una enfermedad sistémica, en ocasiones puede ser un órgano dominante, lo que plantea desafíos para el diagnóstico. Hasta la fecha, el diagnóstico de LES sigue siendo clínico y algunos casos son negativos para las pruebas serológicas. Los criterios de diagnóstico no están disponibles y los criterios de clasificación se utilizan a menudo para el diagnóstico, aunque con salvedades importantes. Los nuevos conjuntos de criterios (European League Against Rheumatism (EULAR) / American College of Rheumatology (ACR) 2019) permiten una clasificación más temprana y precisa del LES. Se han reconocido varios endotipos de enfermedades a lo largo de los años. Hay un mayor reconocimiento de los casos más leves en el momento de la presentación, pero casi la mitad de ellos progresan con el tiempo a una enfermedad más grave. Aproximadamente el 70% de los pacientes siguen un curso remitente-recidivante, y el resto se divide a partes iguales entre una remisión prolongada y una enfermedad persistentemente activa. Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia del paciente a largo plazo, la prevención de exacerbaciones y daños a los órganos y la optimización de la calidad de vida relacionada con la salud. Para el LES que pone en peligro la vida o los órganos, el tratamiento generalmente incluye un período inicial de terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar la actividad de la enfermedad, seguido de un período más largo de terapia menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir recaídas. El manejo de las comorbilidades relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, especialmente las infecciones y la aterosclerosis, es de suma importancia. Los nuevos agentes biológicos y convencionales modificadores de la enfermedad (usados ​​solos, en combinación o secuencialmente) han mejorado las tasas de lograr los objetivos de tratamiento a corto y largo plazo, incluida la minimización del uso de glucocorticoides.


LES: una enfermedad desafiante con una crónica fascinante

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica de gravedad y curso variable, caracterizada por una tendencia a la exacerbación ( figura 1 ).  En el LES, están implicadas respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. La interacción de genes con factores ambientales conduce a numerosas alteraciones inmunológicas que culminan en respuestas inmunes persistentes contra ácidos nucleicos autólogos. El daño tisular, causado por autoanticuerpos o depósitos de inmunocomplejos, ocurre en riñones, corazón, vasos, sistema nervioso central, piel, pulmones, músculos y articulaciones, lo que provoca una morbilidad significativa y un aumento de la mortalidad. 

Historia natural del LES y el impacto potencial de una estrategia de tratar al objetivo. 
La enfermedad comienza con una fase preclínica, asintomática, caracterizada inicialmente por la aparición de autoanticuerpos comunes a todas las enfermedades autoinmunes y, posteriormente, de autoanticuerpos específicos del lupus.  El curso clínico posterior se caracteriza por períodos de actividad variable de la enfermedad (medidos por los índices de actividad de la enfermedad del LES), con brotes frecuentes que provocan un daño irreversible provocado por la inflamación.  El daño, medido por el índice de daño SLICC / ACR, aumenta la morbilidad y la mortalidad en el LES. El daño es impulsado inicialmente por la inflamación y luego, con la progresión de la enfermedad, también por la terapia.  Con el tiempo, las comorbilidades como las infecciones, la aterosclerosis prematura y las neoplasias se convierten en una parte importante de la carga de la enfermedad. La terapia eficaz dirigida a una baja actividad o remisión de la enfermedad tiene el potencial de disminuir la frecuencia y gravedad de los brotes de lupus y el daño resultante. ACR, Colegio Americano de Reumatología; LES, lupus eritematoso sistémico.

La crónica del lupus en la corriente de la historia médica es fascinante. Hipócrates (460-375 aC) pudo haber descrito por primera vez la enfermedad, llamándola herpes esthiomenos (ἕρπης ἐσθιόμενος ) o ‘dermatosis roedora’. Herbernus de Tours aplicó el término lupus a una enfermedad de la piel en el 916 d.C. En 1872, Kaposi subdividió el lupus en discoide y sistémico , introduciendo el concepto de enfermedad sistémica con un desenlace potencialmente fatal.

Los principales hitos en la historia del LES incluyen la descripción de la célula del lupus eritematoso; la apreciación de su agregación familiar; el reconocimiento de la falta de un patrón típico de enfermedad y la necesidad de considerar el panorama general para su diagnóstico; y el descubrimiento del modelo de ratón lupus F1 New Zealand Black / New Zealand White F1. En 1954 se describió el lupus inducido por hidralazina y en 1982 se publicaron los criterios de clasificación ACR para LES. Durante 1964-1990, se introdujo el tratamiento del LES grave con dosis altas de glucocorticoides y fármacos inmunosupresores / citotóxicos. En 2011, se aprobó la primera terapia biológica para el LES (belimumab, Benlysta).

En esta actualización, discutimos conceptos en evolución en SLE. Por necesidad, esta no es una revisión completa. Analizamos estudios seleccionados, la mayoría publicados en los últimos 5 años, que destacan su impacto en el campo y la atención de los pacientes con lupus. Al mismo tiempo, mediante el uso extensivo de Tablas, Figuras, Algoritmos y Recuadros, brindamos información práctica y fácil de usar para su manejo.

Epidemiología y causas

Epidemiología y carga: casos más leves en registros comunitarios pero progresión con el tiempo

El LES tiene un predominio femenino notable, con casi 10 pacientes mujeres por cada hombre afectado por la enfermedad. La incidencia oscila entre 0,3 y 31,5 casos por 100 000 personas por año y ha aumentado en los últimos 40 años, probablemente debido al reconocimiento de casos más leves. Las tasas de prevalencia ajustadas en todo el mundo se acercan o incluso superan el 50-100 por 100 000 adultos.  En los registros comunitarios de personas caucásicas, la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad y aproximadamente el 50% de los casos son leves en el momento de la presentación ( figura 2A ).  Sin embargo, una proporción de pacientes puede progresar en gravedad, por lo que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo largo del tiempo en un tercio en cada categoría ( figura 2B ). La gravedad de la enfermedad puede variar según el origen étnico y, por lo general, es peor en pacientes de ascendencia africana y latinoamericanos. La calidad de vida relacionada con la salud está muy comprometida. Los costos directos anuales (relacionados con la atención de la salud) están muy relacionados con la gravedad de la enfermedad y los órganos involucrados y se estima en al menos US $ 3000-12000 en los EE. UU. Y € 2500-5000 en Europa para los pacientes con enfermedad de moderada a grave. 

(A) Prevalencia y gravedad de la enfermedad en LES. 
En los registros comunitarios, la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad y aproximadamente el 50% de los casos tienen una enfermedad leve en el momento de la presentación.  Por el contrario, en los centros de referencia terciarios, la mayoría de los casos tienen una enfermedad moderada o grave.  Los datos de Gergianaki  et al .  (B) Progresión de la enfermedad en LES.  Aunque la mayoría de los pacientes con LES inicialmente presentan una enfermedad leve, una proporción puede progresar en gravedad, de modo que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo largo del tiempo en un tercio en cada categoría.  Los datos de Nikolopoulos et al.  LES, lupus eritematoso sistémico.

Factores ambientales, heredabilidad y co-segregación con otras enfermedades autoinmunes

La radiación ultravioleta, el tabaquismo y las drogas son factores ambientales bien establecidos relacionados con la patogénesis del LES.  Se han asociado al menos 118 fármacos con el lupus inducido, en particular procainamida e hidralazina, mientras que los agentes antifactor de necrosis tumoral (infliximab, adalimumab, etanercept) se han relacionado con la producción de anticuerpos anti-ADN.  Entre todos los autoanticuerpos relacionados con el lupus, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y anti-ADN se han asociado con el tabaquismo. 

En general, se ha reconocido un modelo aditivo poligénico con agregación familiar de casos de LES y también con otras enfermedades autoinmunes. En un estudio nacional de Taiwán, los riesgos relativos (RR) de LES fueron 315,9 para gemelos de pacientes con LES, 23,7 para hermanos, 11,4 para padres, 14,4 para descendientes y 4,4 para cónyuges sin similitud genética. La concordancia de LES en gemelos monocigóticos se ha estimado en alrededor del 25%. La heredabilidad determinada genéticamente se calculó en un 43,9%, mientras que los factores ambientales compartidos (‘familiares’) y no compartidos representaron el 25,8% y el 30,3% de la susceptibilidad al LES, respectivamente. Los RR en individuos con un familiar de primer grado con LES por diversas enfermedades autoinmunes varían de 5,87 para el síndrome de Sjögren primario (SS), 5,40 para la esclerosis sistémica, 2,95 para la miastenia gravis, 2,77 para la miositis inflamatoria, 2,66 para la artritis reumatoide (AR), 2,58 para esclerosis múltiple, 1,68 para diabetes mellitus tipo 1, 1,39 para enfermedades inflamatorias del intestino, a 0,86 para vasculitis; Estos datos pueden proporcionar información de orientación útil para asesorar a las familias con miembros afectados y proporcionar una base para comprender la asociación (o la falta de) con otras enfermedades autoinmunes. La agregación familiar de SS primario, El LES y la AR se delinearon mediante el uso de la secuenciación del exoma completo en 31 familias con enfermedades reumáticas autoinmunes; las variaciones genéticas raras en la vía de señalización del receptor de células T parecen ser el denominador común de esta agregación

Todos los fenotipos de lupus: ‘grandes y pequeños’

Diagnóstico de LES y confusión con clasificación versus diagnóstico; ‘elegir sabiamente’ en LES

Las características clave de la enfermedad y su frecuencia al inicio de la enfermedad y de forma acumulativa se pueden encontrar en la figura 3 . El diagnóstico puede ser un desafío en (1) las primeras etapas de la enfermedad, cuando puede estar presente un número limitado de características; (2) casos negativos de anticuerpos antinucleares (ANA) o formas de órganos dominantes y (3) presentaciones de enfermedades raras, que no obstante pueden ser graves y requieren tratamiento inmediato. En nuestra experiencia, los no reumatólogos no buscan sistemáticamente la artritis y no toman en consideración las características de la enfermedad que no están presentes simultáneamente. Una prueba de ANA negativa no puede descartar el diagnóstico de LES, porque hasta el 20% de los pacientes pueden ser negativos (verdadero o falso negativo) en varias etapas de la enfermedad, aunque típicamente la tasa de lupus ANA negativo es mucho menor. Otras ‘elecciones imprudentes’ incluyen (a) repetir la prueba de ANA (si una vez es positiva), (b) pruebas frecuentes de serología en pacientes con enfermedad inactiva o en mejora constante y (c) omitir el análisis de orina del control de laboratorio de rutina. Al igual que con otras enfermedades crónicas, los médicos a menudo no descartan causas no relacionadas con el lupus cuando intentan explicar los síntomas del paciente, con la tendencia a atribuirlos al lupus. Entre las muchas imitaciones del LES, las infecciones virales o parasitarias como la leishmaniasis y las neoplasias linfoides deben ser consideradas y excluidas.

Principales características y órganos implicados en el LES.  Se representan las frecuencias acumuladas.  Es de destacar que la frecuencia de nefritis no es tan común como se informó anteriormente, lo que puede haber sido el resultado de sesgos dev derivación en los principales centros de lupus.  La enfermedad neuropsiquiátrica es una frontera emergente en la atención del lupus.  El LES infantil tiene una mayor actividad en el momento de la presentación, es más probable que sea severo y reciba una terapia más agresiva, además de acumular daño. Los datos de Nikolopoulos et al .  LES, lupus eritematoso sistémico.

El diagnóstico de LES es clínico, respaldado por investigaciones de laboratorio que indican reactividad inmunitaria o inflamación en varios órganos. Los conjuntos más nuevos de criterios de clasificación  permiten la clasificación más temprana de LES, con la combinación de los tres conjuntos (ACR-1997, SLICC-2012 y EULAR / ACR-2019) asegurando la captura de grupos de pacientes no superpuestos (aunque en a expensas de la especificidad reducida). Se requieren ANA u otra positividad inmunológica (autoanticuerpos o hipocomplementemia) para la clasificación del LES de acuerdo con SLICC-2012 y EULAR / ACR-2019, pero no con los criterios ACR-1997. El cumplimiento de los criterios de clasificación no es necesario para el diagnóstico de LES. En pacientes con enfermedad temprana, el SLICC y EULAR / ACR son más sensibles que el ACR, mientras que los criterios EULAR / ACR tienen una especificidad superior. A pesar de este excelente desempeño, algunos pacientes con enfermedades potencialmente graves aún pueden pasar desapercibidos. La modificación de los criterios de clasificación puede mejorar su sensibilidad, permitiendo un diagnóstico y tratamiento más tempranos de más pacientes con alta carga de enfermedad ( figura 4 ).

Abordaje diagnóstico de un paciente con sospecha de LES y uso de criterios de clasificación para ayudar al diagnóstico clínico.  El diagnóstico de LES es clínico y está respaldado por anomalías de laboratorio, incluidos ensayos serológicos.  Los criterios de diagnóstico no están disponibles para el LES y los criterios de clasificación se utilizan a menudo como tales, pero con varias advertencias.  Entre los criterios de clasificación, el EULAR / ACR-2019 tiene la mejor combinación de sensibilidad y especificidad, pero requiere ANA positivo como criterio de entrada.  Sin embargo, para el diagnóstico, algunos pacientes pueden ser negativos a ANA;  en tales casos, los niveles bajos de complemento y / o anticuerpos anti-fosfolípidos positivos podrían usarse como un criterio de entrada alternativo en el algoritmo de clasificación.  Para los pacientes que no alcanzan el umbral de clasificación (es decir, puntuación EULAR / ACR <10),  La inclusión de fotosensibilidad (definida como en los criterios ACR-1997) o una combinación de características inmunológicas y clínicas aún puede usarse para el diagnóstico de LES.  ACR, Colegio Americano de Reumatología;  ANA, anticuerpo antinuclear;  EULAR, Liga europea contra el reumatismo; LES, lupus eritematoso sistémico.

Endotipos y lupus órgano dominante

Entre los diversos endotipos, el LES de inicio en la infancia (LESc), el LES de órgano dominante (dermatológico, musculoesquelético, llamado ‘rhupus’, renal, neurológico, hematológico), el lupus con síndrome antifosfolípido (SAF) y el SS han recibido más atención debido a a las diferencias en el pronóstico y el tratamiento ( figura complementaria en línea S1 ). El LESc tiene mayor actividad en el momento de la presentación y es más probable que sea grave y reciba una terapia más agresiva, además de acumular daño. La presencia de SAF aumenta el riesgo de LES neuropsiquiátrico (NPSLE), complicaciones trombóticas y obstétricas. En nuestra experiencia, hasta un tercio de los pacientes con SAF primario aparente pueden manifestar características similares al lupus. De manera similar, los pacientes con presunta púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, serositis, SAF o SS tienen un mayor riesgo de desarrollar LES en comparación con los controles emparejados.

Evolución clínica, patrones de actividad y factores pronósticos adversos

En una gran cohorte canadiense, aproximadamente el 70% de los pacientes con LES siguieron un curso recurrente-remitente, y el 30% restante se dividió a partes iguales entre remisión prolongada y enfermedad persistentemente activa ( figura complementaria en línea S2 ). Se han informado tasas de remisión más altas en Italia, con un 37% de los pacientes que lograron una remisión prolongada; vasculitis, glomerulonefritis y enfermedades hematológicas se asociaron con una enfermedad que no remite.  La remisión durante al menos dos años consecutivos está asociada con la interrupción de la acumulación de daños. cSLE, pacientes masculinos, pacientes con complemento bajo, anticuerpos anti-ADN o aPL positivos, pacientes con alta firma de interferón (IFN) y pacientes con índices de actividad moderados a altos tienen más probabilidades de desarrollar LES grave. Idealmente, estos pacientes deben ser remitidos a centros donde se ofrece atención multidisciplinaria y regresar a su médico una vez que se haya establecido un plan terapéutico.

Metrología y justificación para medir los índices de actividad y daños

Debido a la participación de múltiples órganos, existe la necesidad de utilizar índices de actividad de la enfermedad validados, tanto globales como específicos de órganos, para guiar la terapia y servir como resultado de los ensayos clínicos. Tres son los instrumentos más utilizados: (1) Índice de actividad de la enfermedad del LES (SLEDAI); (2) Índice del Grupo de Actividad del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y (3) Evaluación Nacional de Seguridad de los Estrógenos en el Lupus Erythematosus (SELENA) -SLEDAI Physician Global Assessment (PGA). Cada índice puntúa los signos y síntomas generales de la actividad de la enfermedad en varios órganos, y el SLEDAI también puntúa la serología del lupus, como los niveles de anti-dsDNA y del complemento sérico. El SLEDAI está ponderado, mientras que BILAG proporciona un conjunto completo de definiciones para la actividad leve, moderada y grave en múltiples órganos y de acuerdo con el concepto de intención de tratar (p. Ej., BILAG A requiere el uso de glucocorticoides y / o inmunosupresores en dosis altas ). La PGA debería complementar los índices de actividad objetiva, porque estos últimos pueden pasar por alto ciertos elementos de la actividad de la enfermedad o carecer de sensibilidad a los cambios longitudinales. En nuestra práctica, utilizamos la versión SLEDAI-2K de SLEDAI (que permite puntuar la actividad persistente, en lugar de la de inicio reciente, en la alopecia, las úlceras de las mucosas, la erupción y la proteinuria), combinado con PGA y las definiciones SELENA-SLEDAI para bengalas ( tabla 1 ). Se ha propuesto una puntuación de actividad de la enfermedad de LES recientemente propuesta (SLE-DAS; accesible en http://sle-das.eu/ ) con más elementos para incluir manifestaciones menos comunes, aunque graves, como miositis, anemia hemolítica, manifestaciones cardiopulmonares y gastrointestinales. sensibilidad mejorada a los cambios en comparación con el SLEDAI, manteniendo una alta especificidad y facilidad de uso.

En el LES, el daño orgánico evaluado por el SLICC / ACR Damage Index (SDI) ( tabla 1 ) se asocia con resultados clínicos adversos y muerte. Aunque algunos ítems de SDI están definidos de forma poco clara, actualmente representa la herramienta clínica única, validada y fácil de usar para monitorear complicaciones o disfunciones en una amplia gama de órganos debido al LES activo, tratamientos administrados (especialmente glucocorticoides) o comorbilidades asociadas. Con una puntuación máxima de 46, cualquier incremento en el IDE es clínica y pronósticamente significativo, lo que refleja la carga de la enfermedad.

El uso de índices de actividad y dañar validados se ha incluido en las directrices EULAR para el tratamiento del LES, que recomiendan la evaluación de al menos un índice de actividad en cada visita y de SDI una vez al año. Se pueden encontrar calculadoras en línea gratuitas para ambos instrumentos en https://qxmd.com/calculate/calculator_335/sledai-2k y https://qxmd.com/calculate/calculator_336/slicc-acr-damage-index .

Medidas de resultado y solución del fracaso de múltiples ensayos de lupus

Durante las últimas tres décadas, los programas de desarrollo clínico de fase tardía (IIb y III) que incluían al menos 40 agentes nuevos han fracasado. Si bien los ensayos anteriores de la Clínica Mayo y los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos utilizaron medidas de resultado específicas de órganos (por ejemplo, en la nefritis), los ensayos posteriores han empleado medidas de resultado globales para capturar la actividad y respuesta general del LES. En los ensayos de belimumab, el Índice de respuesta al LES (SRI) se desarrolló como un resultado compuesto que incorpora una modificación de SELENA SLEDAI, BILAG y una escala analógica visual de 0-3 de PGA para determinar la mejoría del paciente. La Evaluación Compuesta de Lupus basada en BILAG (BICLA), desarrollada en base a datos de ensayos clínicos de epratuzumab, requiere que los pacientes cumplan con los criterios de respuesta en tres herramientas de evaluación, a saber, SLEDAI, BILAG y PGA. Como era de esperar, las diferencias en la estructura de estos dos índices compuestos se reflejan en las diferencias en las tasas de respuesta en los ensayos clínicos recientes de LES.

Una mejor apreciación de la heterogeneidad de la enfermedad y su curso; la falta de sincronización de la participación y el tiempo de respuesta de diferentes órganos terminales; la respuesta diferencial de pacientes de diversas ascendencias y ubicaciones geográficas; la inclusión de pacientes con enfermedad leve; la alta dosis de glucocorticoides y otros medicamentos de base utilizados; y finalmente, las deficiencias de los criterios de inclusión de los ensayos (como serología, biomarcadores) y criterios de valoración han llevado a la comunidad a creer que se necesitan mejores métricas para la respuesta al tratamiento y que se debe reconsiderar el uso de criterios de valoración específicos de órganos. Estas advertencias han obligado a los investigadores de ensayos más recientes a prestar más atención a estos problemas y modificar los diseños y las medidas de resultado en consecuencia. Se dispone de taxonomía molecular y nuevos biomarcadores para el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento, pero es necesario definirlos con más detalle. Por ejemplo, mientras que el 75% de los pacientes con LES tienen una firma de IFN, solo el 50% de los pacientes responden a los inhibidores de IFN-a. 

Se ha intentado definir criterios de respuesta y estados de enfermedad más rigurosos, como la remisión y el estado de baja actividad de la enfermedad del lupus (LLDAS)  ( cuadro suplementario en línea 1 ). LLDAS es un resultado pragmático y clínicamente relevante, teniendo en cuenta que (a) la remisión en el LES es deseable, pero no siempre alcanzable, y (b) los pacientes que pasan más del 50% de su tiempo observado en LLDAS tienen una acumulación de daño significativamente reducida.  Flare es un resultado de ensayo emergente definido como cualquier aumento en la actividad de la enfermedad que lleve a la intensificación de la terapia.

Manejo de LES: ganar la guerra prevaleciendo en múltiples batallas

Principios generales, objetivos de la terapia y recomendaciones.

Las recomendaciones de gestión fueron publicadas por EULAR en 2008 y se actualizaron en 2019 en base a nuevos datos emergentes.  Cabe señalar que estas recomendaciones representan únicamente una guía, no instrucciones estrictas.  Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia a largo plazo del paciente, la prevención del daño orgánico y la optimización de la calidad de vida relacionada con la salud. La terapia debe tener como objetivo la remisión o al menos una baja actividad de la enfermedad y la prevención de los brotes. Todos los pacientes con lupus deben recibir hidroxicloroquina, en una dosis que no exceda los 5 mg / kg de peso corporal real ( figura 5). Durante el tratamiento de mantenimiento crónico, los glucocorticoides deben reducirse al mínimo a menos de 7,5 mg / día (equivalente de prednisona) y, cuando sea posible, retirarse. La iniciación adecuada de agentes inmunomoduladores (metotrexato, azatioprina, micofenolato) puede acelerar la disminución / interrupción de los glucocorticoides. En caso de enfermedad persistentemente activa o inflamatoria, se debe considerar la adición de belimumab; rituximab o ciclofosfamida (CY) se pueden considerar en la enfermedad refractaria que amenaza los órganos. En la actualización reciente, también se proporcionaron recomendaciones específicas para enfermedades cutáneas, neuropsiquiátricas, hematológicas y renales. Los pacientes con LES deben ser evaluados por su estado de anticuerpos aPL, perfil de riesgo de enfermedades infecciosas y cardiovasculares (ECV), y las estrategias preventivas deben ajustarse en consecuencia.

Recomendaciones EULAR para el manejo de medicamentos SLΕ, estrategia de tratamiento, objetivos de terapia y terapia complementaria. 
La determinación de la gravedad del LES se basa en (a) la afectación de los órganos principales o una enfermedad que amenace a los órganos; 
(b) actividad concomitante de múltiples órganos no principales; y (c) la necesidad del uso de altas dosis de glucocorticoides y / o terapia inmunosupresora. aPL, anticuerpo antifosfolípido; AZA, azatioprina; BEL, belimumab; CNI, inhibidores de calcineurina; CYC, ciclofosfamida en pulsos; EULAR, Liga europea contra el reumatismo; GC,glucocorticoides; HCQ, hidroxicloroquina; MMF, micofenolato de mofetilo; RTX, rituximab; SLEDAI, LES Índice de actividad de la enfermedad.

Continuar leyendo: https://ard.bmj.com/content/80/1/14.long

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

Conectando a %s

Este sitio usa Akismet para reducir el spam. Aprende cómo se procesan los datos de tus comentarios .