Enfermedades autoinflamatorias mediadas por NFkB y / o actividad aberrante de TNF

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades autoinflamatorias son afecciones de inflamación crónica o recurrente patógena mediada por una hiperactivación del sistema inmunológico independiente del antígeno. Actualmente se reconoce un amplio espectro de enfermedades autoinflamatorias, que difieren notablemente entre sí en cuanto a patogenia y manifestaciones clínicas. Esta revisión del tema cubre las enfermedades autoinflamatorias que se originan en la activación aberrante del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NFkB) y enfermedades relacionadas que involucran el factor de necrosis tumoral de citocinas (TNF). Una discusión general sobre enfermedades autoinflamatorias está disponible por separado.

DESCRIPCIÓN GENERAL DE NFkB
El término «factor nuclear kappa B» (NFkB) se refiere a una familia de complejos de factores de transcripción que participan en la activación celular. El nombre deriva de su descubrimiento como regulador de la cadena ligera kappa de inmunoglobulina en las células B. Sin embargo, ha quedado claro que múltiples complejos de NFkB distintos desempeñan funciones clave tanto en las células inmunes como en las no inmunes.

Los dímeros NFkB se forman a partir de cinco proteínas:

RELA

RELB

c-REL

Se han identificado al menos 13 combinaciones diferentes, de las cuales las más conocidas son:

p50: RELA

p50: c-REL

p52: RELB

Más allá de las cinco proteínas NFkB, las proteínas adicionales involucradas en la regulación de la activación de NFkB incluyen:

Receptores de superficie y sus compañeros de transducción de señalización (p. Ej., Proteínas del factor asociado a TNFR [TRAF])

Proteínas implicadas en la regulación de la formación del complejo NFkB mediante la adición y eliminación de ubiquitina (p. Ej., Regulador A20 de NFkB)

Al menos ocho proteínas inhibidoras de «freno» distintas denominadas inhibidores de NFkB (IkB; p. Ej., IkB-alfa, IkB-beta y linfoma de células B 3 [BCL3])

Los tres miembros del complejo responsables de desactivar las proteínas IkB, denominado complejo IkB quinasa (IKK) (IKK-alfa, IKK-beta e IKK-gamma, también llamado modulador esencial NFkB [NEMO])

En las células en reposo, NFkB reside en el citoplasma y se transloca al núcleo cuando las células reciben la estimulación adecuada para impulsar la transcripción de genes. Los genes regulados por NFkB incluyen mediadores proinflamatorios clave como la interleucina (IL) 1-beta y TNF, lo que hace que NFkB sea fundamental para la inflamación sistémica.

La translocación nuclear de NFkB se produce de dos formas (Figura 1). En la «vía canónica» de la activación de NFkB, la ligadura de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, por IL-1-beta o lipopolisacárido bacteriano [LPS]) activa un complejo de quinasa que fosforila a un miembro de la familia IkB que luego retiene NFkB en el citoplasma. . La IkB fosforilada se disocia del complejo y se degrada, lo que permite la entrada nuclear del dímero de NFkB libre. Alternativamente, en la «vía no canónica» de la activación de NFkB, una cascada de quinasas diferente da como resultado el procesamiento proteolítico del dímero inactivo formado por la proteína precursora p52 p100 con RELB, lo que permite la translocación de p52: RELB activo al núcleo. La activación de NFkB no canónica es iniciada por la superfamilia de receptores de TNF. Estos receptores también activan la vía canónica de modo que algunos estímulos (como LPS e IL-1-beta) activan sólo una vía mientras que otros (como TNF) activan ambas.

NFkB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; LPS: lipopolysaccharide; TNF: tumor necrosis factor; IkB: inhibitor of NFkB; NEMO: NFkB essential modulator; IKK: IkB kinase.
Modified from: Sun SC. The non-canonical NF-kB pathway in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2017; 17:545.s

Las mutaciones patogénicas que afectan a esta red alteran la función normal de NFkB, dando lugar a inmunodeficiencias o enfermedades autoinflamatorias asociadas a NFkB. Estas últimas a veces se denominan «relopatías» porque las cinco proteínas NFkB pertenecen a la familia de proteínas REL. NFkB no solo activa las células, sino que también las protege de la apoptosis inducida por TNF. La mayor susceptibilidad a la apoptosis probablemente se deba a la frecuencia de las úlceras de la mucosa en los pacientes afectados y también puede resultar en una mayor susceptibilidad a la infección.

Como vía central de activación celular, tanto la actividad reducida como la mejorada de NFkB pueden conducir a enfermedades inflamatorias en todo el espectro autoinflamatorio-autoinmune. En las condiciones que se analizan aquí, la desregulación de la vía de NFkB en sí misma conduce directamente a una enfermedad inflamatoria independiente del antígeno, aunque la activación patológica de NFkB no suele ser la única causa de enfermedad, ya que muchas de las proteínas afectadas tienen múltiples funciones celulares.

ENFERMEDADES ESPECÍFICAS

Haploinsuficiencia de A20 :
Codificada por el gen de la proteína 3 inducida por TNF-alfa ( TNFAIP3 ), A20 es una enzima que puede agregar y eliminar ubiquitina, regulando la función de la proteína y la eliminación por parte del proteasoma. Sus objetivos incluyen la proteína reguladora de NFkB, modulador esencial de NFkB (NEMO) y otros componentes de la cascada de activación de NFkB. A20 también regula el dominio NATCH, la repetición rica en leucina y el inflamasoma de la proteína 3 que contiene el dominio pirina (NALP3), lo que conduce a una producción excesiva de interleucina (IL) 1-beta e IL-18. Pérdida de función TNFAIP3las variantes mejoran la translocación de NFkB al núcleo, lo que conduce al trastorno de haploinsuficiencia de A20 (HA20, también llamado síndrome autoinflamatorio familiar similar a Behçet; MIM # 616744).

Los pacientes experimentan úlceras orales, genitales y / o gastrointestinales dolorosas recurrentes, parecidas al síndrome de Behçet. La mayoría de los pacientes se presentan antes de los 10 años. Como trastorno autosómico dominante, los miembros de la familia afectados son comunes.

Otras manifestaciones clínicas son muy variables y pueden incluir:

Fiebre episódica

Síntomas gastrointestinales (p. Ej., Dolor abdominal, diarrea con sangre, perforación intestinal)

Síntomas musculoesqueléticos (p. Ej., Poliartritis)

Hallazgos cutáneos (p. Ej., Erupciones y abscesos)

Infecciones víricas y bacterianas recurrentes

Hallazgos oculares (p. Ej., Uveítis anterior, vasculitis retiniana)

Compromiso neurológico (p. Ej., Vasculitis del sistema nervioso central)

Afectación cardíaca (p. Ej., Pericarditis con derrame, trombos venosos)

Los hallazgos de laboratorio incluyen reactivos de fase aguda elevados y, en muchos pacientes, la presencia de autoanticuerpos que incluyen anticuerpos antinucleares (ANA) y ADN anti-bicatenario (dsDNA).

Los pacientes a menudo son diagnosticados erróneamente inicialmente con síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenopatía (PFAPA); artritis inflamatoria seronegativa o seropositiva; Enfermedad inflamatoria intestinal; o lupus eritematoso sistémico. También se ha informado una presentación con inflamación y linfadenopatía que se asemeja al síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS).

Algunos pacientes responden a la colchicina , mientras que otros se benefician de la terapia mono o combinada con agentes inmunosupresores, incluidos glucocorticoides sistémicos, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) e inhibidores de TNF, IL-1 o IL-6.

Eliminación del terminal C del modulador esencial de NFkB (NEMO)
Supresión de la terminal C de los resultados de NEMO en incapacidad para interactuar con su inhibidor A20. Los pacientes demuestran una activación mejorada de NFkB y se presentan temprano en la vida con eritrodermia y colitis que se presentan como malabsorción, junto con inflamación sistémica. Algunos pacientes también experimentaron infecciones bacterianas recurrentes. Se ha informado que los esteroides, el infliximab y el trasplante son eficaces en algunos casos. Las infecciones recurrentes se tratan como lo son para la deficiencia de NEMO, de la cual esta condición autoinflamatoria representa un subconjunto.

RELA haploinsuficiencia
Deficiencia heterocigota del NFkB componente RELA fue identificado en un niño de tres años de edad se presenta con episodios recurrentes de fiebre y colitis, junto con úlceras orales y vaginales. La madre y los hermanos del paciente también experimentaron úlceras mucocutáneas recurrentes. Las células de los pacientes mostraron una señalización reducida de NFkB y un aumento de la apoptosis tras la exposición a TNF. Los estudios murinos confirmaron la sensibilidad de las células epiteliales a la apoptosis mediada por TNF, incluso en presencia de un compartimento hematopoyético genéticamente normal. Tratamiento con el inhibidor de TNF infliximab resultó en la resolución de la ulceración de la mucosa, lo que ilustra la importancia de NFkB más allá del sistema inmunológico y cómo la función reducida y mejorada de NFkB puede manifestarse como autoinflamación.

Defectos de la ubiquitinación lineal :
La ubiquitinación es una forma de modificación postraduccional que se dirige a las proteínas para la degradación del proteasoma. La unión de cadenas lineales de ubiquitinas también regula la función de los complejos de señalización intracelular, incluido el receptor de TNF y sus mediadores aguas abajo, incluido NFkB. El complejo proteico responsable de la ubiquitinación es el complejo de ensamblaje de la cadena de ubiquitina lineal (LUBAC). El mantenimiento de niveles adecuados de LUBAC requiere la presencia de OTU deubiquitinasa con especificidad de enlace lineal (OTULIN) que limita la autoubiquitinación de LUBAC. La enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1 (UBA1) es una enzima activadora de la ubiquitina (E1) que inicia la ubiquitinación.

Deficiencia de OTULIN : los pacientes con deficiencia homocigótica de OTULIN muestran una señalización mejorada de NFkB y un síndrome clínico caracterizado por fiebre, inflamación sistémica, diarrea, paniculitis y artritis que comienzan en la infancia, denominado alternativamente síndrome autoinflamatorio relacionado con OTULINA (ORAS); síndrome de autoinflamación, paniculitis y dermatosis (AIPDS); u otulipenia (MIM nº 617099). Los pacientes pueden responder a la inhibición del TNF o al trasplante de médula ósea.

Deficiencia de LUBAC : los pacientes con deficiencia del complejo de ensamblaje de la cadena de ubiquitina lineal (LUBAC) debido a deleciones homocigotas que afectan a una de sus proteínas componentes, la ubiquitina ligasa 1 de IRP2 oxidada con hemo (HOIL-1) o la proteína de interacción HOIL-1 (HOIP), también presentan autoinflamación, que se manifiesta como fiebre que dura hasta 15 días, infección bacteriana invasiva con organismos como Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae , hepatoesplenomegalia y amilopectinosis (una enfermedad por almacenamiento de glucógeno). La señalización de NFkB en estos pacientes se reduce en lugar de aumentar, aunque se observa una respuesta mejorada a IL-1-beta, de modo que la patogénesis de la enfermedad sigue siendo incierta.

Las vacuolas, enzima E1, ligada al cromosoma X, autoinflamatoria, somáticos (VEXAS) síndrome – A mieloide-restringido, mutación de sentido erróneo somática en el codón 41 de UBA1 , un gen ligado al cromosoma X que codifica la enzima que iniciados de ubiquitinación, se identificó en 25 hombres con enfermedad autoinflamatoria grave de inicio tardío en la edad adulta. Hubo una variación fenotípica significativa a pesar de que todos los pacientes tenían una variante patogénica que afectaba al mismo aminoácido (p.Met41Val, p.Met41Thr o pMet41Leu) que condujo a la producción de UBA1 citoplásmico deficiente catalíticamente y a la activación de múltiples vías inmunes innatas. Las enfermedades en estos pacientes incluían policondritis recidivante, síndrome de Sweet, poliarteritis nodosa, arteritis de células gigantes, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple. Las características clínicas comunes fueron fiebres recurrentes; inflamación sistémica que involucra la piel, pulmón, cartílago y / o vasculatura; reactantes de fase aguda elevados; y anomalías hematológicas progresivas que incluyen citopenias y médula ósea displásica con vacuolización de células precursoras mieloides y eritroides. Los pacientes respondieron a dosis altas de glucocorticoides pero no a otros múltiples fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Diez de los 25 hombres habían muerto por causas relacionadas con la enfermedad. Aunque se clasifica aquí con las NFkBopathies, el fenotipo VEXAS probablemente refleja una aberración celular que se extiende mucho más allá de la vía NFkB.

Síndrome de Blau:
el síndrome de Blau (MIM # 186580) es una afección autosómica dominante caracterizada por una inflamación granulomatosa de la piel, los ojos y las articulaciones. El síndrome surge a través de la ganancia de función en la proteína 2 del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD2, también llamada proteína 15 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa [CARD15]), un sensor intracelular para el componente de la pared celular bacteriana dipéptido de muramil (MDP). NOD2 unido a MDP se oligomeriza para formar un complejo de señalización que desencadena la activación clásica de NFkB. Las células humanas que portan mutaciones NOD2 asociadas con Blau no exhiben ni activación espontánea de NFkB ni sensibilidad mejorada a MDP, sino que desencadenan NFkB con exposición a estímulos insuficientes, incluido el interferón gamma, lo que resulta en una producción mejorada de múltiples citocinas proinflamatorias. Las variantes de NOD2 también confieren riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal, pero estos mutantes alteran en lugar de mejorar la función de NFkB. Se han notificado portadores asintomáticos de mutaciones asociadas con Blau.

Los pacientes con síndrome de Blau presentan una erupción eritematosa papular, a veces solo de forma transitoria. La artritis se desarrolla en la primera década de la vida, a menudo como una inflamación mínimamente sintomática y mínimamente erosiva en muñecas, tobillos, rodillas y / o codos con contracturas en flexión progresiva de los dedos. La biopsia de articulaciones y piel puede revelar granulomas no caseificantes; de hecho, las mutaciones en NOD2 subyacen a la mayoría de los casos de lo que anteriormente se había denominado sarcoidosis de inicio temprano. La uveítis puede provocar glaucoma y ceguera. Las manifestaciones menos frecuentes incluyen fiebre, neuropatías craneales, arteritis y afectación granulomatosa de órganos viscerales. El tratamiento con metotrexato, inhibidores del TNF y micofenolato de mofetilo puede ser eficaz. El bloqueo de IL-1 o IL-6 ha sido eficaz en algunos pacientes. Se ha observado un papel de los inhibidores de la cinasa de Janus (JAK), como el tofacitinib, a nivel anecdótico, pero no se ha estudiado formalmente.

Síndrome periódico asociado al receptor 1 de TNF (TRAPS)
TRAPS (MIM # 142680) fue la segunda enfermedad autoinflamatoria para la que se describió el defecto genético, después de la fiebre mediterránea familiar. Anteriormente conocida como fiebre de Hibernian familiar o fiebre periódica familiar, TRAPS se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. El defecto genético reside en el gen que codifica el receptor de 55 kDa para TNF (receptor de TNF 1 [ TNFRSF1A ]), lo que da como resultado una activación aberrante de NFkB y otras vías inflamatorias.

Los pacientes pueden presentarse desde la infancia hasta los 40 años y más, aunque más de la mitad desarrollan síntomas en la primera década de la vida. Los primeros pacientes identificados eran de ascendencia irlandesa (hiberniana), pero también están representadas otras etnias. Los brotes duran al menos cinco días y, a menudo, continúan durante más de dos semanas. Por lo general, se acompañan de conjuntivitis y edema periorbitario, además de mialgias migratorias focales, exantema, dolor abdominal y, en ocasiones, monoartritis. El exantema puede adoptar una forma relativamente característica, con parches eritematosos únicos o múltiples que se extienden distalmente por una extremidad.

La genética, las manifestaciones clínicas, la patogenia, el pronóstico y el tratamiento de TRAPS se discuten en detalle en otra parte.

TRAPS11 – Se han descrito tres pacientes con una presentación similar al síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TRAPS) y mutaciones que afectan al TNFRSF11A , que codifica el activador del receptor de NFkB (RANK). Un paciente tenía una duplicación extensa que abarcaba este gen, y dos eran una díada madre-hija que compartían una deleción de un par de bases que resultaba en un cambio de marco. Los pacientes presentaron episodios recurrentes de fiebre e inflamación sistémica que duraron varios días a varias semanas, junto con dolor abdominal y artralgia. Los glucocorticoides y la colchicina fueron parcialmente efectivos. Denominado TRAPS11 por su similitud clínica con TRAPS, la patogenia de esta afección sigue siendo desconocida.

Deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2) : la deficiencia homocigótica de la enzima ADA2 da como resultado un síndrome autoinflamatorio denominado DADA2. La presentación del paciente es muy variable, tanto en los sistemas afectados como en la edad de presentación. Las manifestaciones cardinales incluyen vasculitis que a menudo se presenta en la infancia y se manifiesta como accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, livedo reticularis, inmunodeficiencia, insuficiencia de la médula ósea e inflamación sistémica. Si bien la patogenia de DADA2 no se comprende completamente, se incluye aquí porque el bloqueo del TNF es muy eficaz para la prevención de episodios vasculíticos recurrentes, aunque esta terapia es menos eficaz para las citopenias y puede complicar la inmunodeficiencia. DADA2 se analiza con mayor detalle por separado.

DIAGNÓSTICO
Al igual que con otras enfermedades autoinflamatorias, las enfermedades autoinflamatorias mediadas por NFkB deben considerarse en pacientes que presentan episodios inflamatorios que reaparecen o persisten durante meses o años en ausencia de otras causas. En primer lugar, se excluyen las infecciones inusuales y las neoplasias. Luego, la evaluación procede con un intento de identificar un patrón clínico compatible con uno de los trastornos autoinflamatorios conocidos (tabla 1). Las pruebas genéticas siguen siendo el pilar del diagnóstico, ya sea dirigido a un solo gen o más comúnmente a un panel de enfermedades asociadas a la autoinflamación. Los criterios de clasificación incorporan los resultados de tales pruebas genéticas, considerando tanto las mutaciones inequívocamente patogénicas como las variantes de significado indeterminado, aunque estos criterios están destinados a guiar la investigación más que al diagnóstico. Se han desarrollado criterios clínicos, en ausencia de datos genéticos, para el diagnóstico y clasificación de la enfermedad impulsada por NFkB síndrome periódico asociado al receptor de TNF-1 (TRAPS) (Tabla 2). La deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2) puede diagnosticarse midiendo la actividad de la adenosina desaminasa 2 (ADA2). El diagnóstico de TRAPS se analiza con mayor detalle por separado