Trombocitosis esencial

Introducción

La trombocitosis esencial también se conoce como trombocitemia esencial (ET). Fue reconocido por primera vez en 1934; sin embargo, en ese momento, se describió como trombocitemia hemorrágica. La trombocitosis esencial es una de las neoplasias mieloproliferativas. Fue clasificado como una neoplasia mieloproliferativa en 1951 por Damesheck. La neoplasia mieloproliferativa incluye policitemia vera, mielofibrosis primaria y policitemia esencial.  Los tres tipos de neoplasias mieloproliferativas son similares porque comparten las mismas mutaciones. Aproximadamente el 55% de los pacientes con trombocitosis esencial tienen la mutación JAK2. La trombocitosis esencial se caracteriza por trombocitosis con presencia de hiperplasia megacariocítica en la médula ósea. Debido a la trombocitosis, existen riesgos de eventos vasculares como trombosis y hemorragia y, a veces, la conversión a una fase blástica de mielofibrosis.  Según la Organización Mundial de la Salud, la trombocitosis esencial es una enfermedad que ocurre cuando el recuento de plaquetas es superior a 450000 con la presencia de Janus quinasa 2 (JAK2), calreticulina (CALR) o mutación del oncogén del virus de la leucemia mieloproliferativa (MPL). carece de causas clonales o reactivas.  

Etiología

La causa principal de trombocitemia esencial es la sobreproducción de células hematopoyéticas debido a la mutación del gen JAK2, CALR o MPL. Estos genes se conocen como mutaciones impulsoras debido al papel que desempeñan en el desarrollo de una neoplasia mieloproliferativa.

Epidemiología

La trombocitosis esencial es el tipo más común de neoplasia mieloproliferativa. Los informes indican que entre 1,0 y 2,5 personas por cada 100000 tienen trombocitosis esencial al año. Se informó que la prevalencia fue de 38 a 57 por 100000 entre 2008 y 2010 y se presentó principalmente en mujeres. La incidencia de trombocitosis esencial aumenta con la edad, y la mayoría de los pacientes se presentan entre las edades de 50 y 60 años.

Fisiopatología

Los genes impulsores JAK2, CALR y MPL tienen funciones específicas que, cuando mutan, provocan efectos mieloproliferativos. En 2005, la investigación mostró que una mutación puntual única de JAK2 conduce a una neoplasia mieloproliferativa.  La mutación puntual provoca un cambio en el aminoácido de valina a fenilalanina en el codón 617, de ahí la abreviatura JAK2V617F.  JAK 2 es una tirosina quinasa no receptora que se encuentra en el citoplasma y que desempeña un papel fundamental en la hematopoyesis. Su mutación ayuda a la ganancia de función que conduce a la activación de vías de señalización intracelular asociadas con los receptores de citocinas hematopoyéticas: eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos. Aproximadamente la mitad de los pacientes con trombocitosis esencial tienen la mutación JAK2. La mutación CALR se produce debido a inserciones o deleciones que provocan un cambio en el marco de lectura de aminoácidos que conduce a la formación de un extremo C nuevo.  CALR normalmente participa en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.  Por otro lado, se informa que el gen MPL está mutado a través de una mutación puntual y alrededor del 3 al 15% de los pacientes con trombocitosis esencial se ven afectados por esta mutación. 

Histopatología

La celularidad de la médula ósea ayuda a definir la trombocitosis esencial. En la trombocitosis esencial, los exámenes microscópicos de la médula ósea muestran megacariocitos agrandados agrupados con citoplasma maduro que contiene núcleos multilobulados. 

Historia y física

Los pacientes con trombocitosis esencial pueden presentar síntomas variables. En pacientes asintomáticos, la trombocitosis suele ser un hallazgo incidental en el hemograma completo. Para los pacientes sintomáticos, los síntomas más comunes son migrañas, dolor de cabeza y mareos. También pueden presentarse con varios niveles de trombosis, incluida la trombosis de la vena hepática, que es el sello distintivo de la enfermedad, o pueden presentarse con síntomas como ataque isquémico transitorio, eritromelalgia y fácil formación de hematomas. El hallazgo físico más común en la trombocitosis esencial es la esplenomegalia, que es leve en comparación con otras neoplasias mieloproliferativas. 

Evaluación

La evaluación de pacientes con trombocitosis esencial incluye obtener un hemograma completo, una biopsia de médula ósea y pruebas genéticas para evaluar mutaciones genéticas. El recuento de plaquetas debe ser superior a 450000. La biopsia de médula ósea debe mostrar evidencia de una mayor proliferación de las líneas celulares megacariocíticas con un mayor número de megacariocitos maduros y agrandados. Debido a que los síntomas de las neoplasias mieloproliferativas se superponen, es importante descartar también otras causas de trombocitosis, incluidas las causas clonales y reactivas, antes de llegar a un diagnóstico definitivo de trombocitosis esencial. Para diferenciarse de la trombocitosis reactiva, se recomienda obtener reactantes de fase aguda y un panel de hierro. Se ha demostrado que la anomalía en estos dos causa trombocitosis. En el proceso inflamatorio, habrá una elevación del reactivo de fase aguda, como la PCR, que se ha informado como elevado en un paciente con trombocitosis reactiva. Una vez que se resuelve la inflamación, se espera que se resuelva la trombocitosis. También en la deficiencia de hierro, se espera que la trombocitosis se resuelva con el recambio de hierro.

Es útil reconocer qué mutación genética tiene un paciente, ya sea JAK2, CALR o MPL, porque cada una de estas mutaciones determina las características clínicas, las complicaciones y la supervivencia de la neoplasia mieloproliferativa. La investigación muestra que las pruebas genéticas ayudarán a determinar el fenotipo y el pronóstico de la trombocitosis esencial. Por ejemplo, un paciente con mutaciones CALR de trombocitosis esencial tiene un mejor pronóstico. La presencia de una mutación refuerza el diagnóstico de todas las neoplasias mieloproliferativas, ya que 97% de los pacientes tienen alguna forma de mutaciones, ya sea JAK2, CALR o MPL. 

Tratamiento / Manejo

El objetivo del tratamiento de la trombocitosis esencial es prevenir complicaciones vasculares como eventos trombóticos y hemorrágicos; esto se debe a que la trombosis y la hemorragia son las principales causas de morbilidad y mortalidad.  La estratificación del riesgo se utiliza para determinar si el paciente debe recibir tratamiento o no. Por lo tanto, la estrategia de tratamiento depende de si el paciente tiene un riesgo bajo o alto de trombosis. Los pacientes de bajo riesgo son jóvenes (menores de 60 años) sin trombosis previa, y los pacientes de (mayores de 60 años) con antecedentes previos de trombosis. Para un paciente de bajo riesgo, se recomienda tratar con aspirina si no existen contraindicaciones importantes para la aspirina. Se debe considerar cuidadosamente el posible síndrome de von Willebrand adquirido cuando las plaquetas son más de 1000 x 10 ^ 9 / L. En el contexto de parámetros anormales de laboratorio de von Willebrand y / o sangrado, no se debe utilizar aspirina. Para un paciente con un evento de trombosis microvascular como eritromelalgia, la aspirina también es el tratamiento indicado. Para un paciente de alto riesgo, la terapia antiplaquetaria y citorreductora es la opción.

La hidroxiurea es la terapia citorreductora de primera línea utilizada. Si no se tolera bien o el paciente presenta resistencia a la hidroxiurea, se utiliza anagrelida. Se ha demostrado que la hidroxiurea reduce tanto el número de plaquetas como el número de leucocitos, lo que provoca una reducción de la trombosis y la mielofibrosis. La anagrelida, por otro lado, es una terapia de segunda línea que se usa para reducir el recuento de plaquetas. Lo hace inhibiendo la diferenciación de megacariocitos y la agregación plaquetaria. En comparación con la hidroxiurea, la anagrelida es superior en la prevención de la trombosis venosa, pero aumenta la tasa de hemorragia cuando se combina con aspirina. Otros fármacos utilizados en la trombocitosis esencial incluyen fósforo radiactivo, pipobroman, interferón y busulfán. Estos todavía se usan en pacientes mayores que no pueden tolerar la hidroxiurea. Muchos ensayos clínicos han demostrado el uso de la terapia citorreductora para reducir el número de eventos trombóticos, incluido el informado por Cortelazzo et al. (1995). Cortelazzo y col. siguió a pacientes de alto riesgo que tomaban hidroxiurea o placebo durante 6 meses, y encontró que el 3,6% de los pacientes que recibieron hidroxiurea sufrieron eventos trombóticos en comparación con el 24% de las personas que no tomaron hidroxiurea en el grupo de placebo. Para las pacientes embarazadas con trombocitosis esencial, se recomienda el uso de heparina de bajo peso molecular durante el embarazo durante 6 semanas después del parto, así como la citorreducción con interferón pegilado. Además, en mujeres embarazadas que tienen plaquetas extremadamente altas, la acción del interferón es lenta para reducir las plaquetas; Se informó que la plaquetasféresis es una opción para reducir el número de plaquetas.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la trombocitosis esencial es amplio. El diagnóstico diferencial incluye otras causas de neoplasias clonales, trombocitosis reactiva y espuria. Las causas clonales incluyen diferentes tipos de trastornos mieloproliferativos que incluyen policitemia vera y mielofibrosis primaria. La presentación de trombocitosis esencial y otros trastornos mieloproliferativos se superponen considerablemente y la única forma de estar seguro del diagnóstico es descartar los otros trastornos mieloproliferativos. En la trombocitosis esencial, hay trombocitosis pero no fibrosis de la médula ósea, a diferencia de la mielofibrosis primaria, donde hay fibrosis de la médula ósea. La trombocitosis reactiva puede ocurrir debido a infección, inflamación, daño tisular, hipoesplenismo, deficiencia de hierro, malignidad y hemólisis. La trombocitosis espuria se debe al recuento incorrecto de estructuras que no son plaquetas como plaquetas. Por ejemplo, se ha informado que el contador automático en los laboratorios no cuenta los cristales de crioglobulina, los fragmentos citoplasmáticos de las células leucémicas circulantes y las bacterias como plaquetas que conducen a la trombocitosis. 

Pronóstico

La trombocitosis esencial es una enfermedad indolente y de buen pronóstico. La esperanza de vida informada de los pacientes con trombocitosis esencial fue de hasta 33 años en pacientes menores de 60 años. En comparación con la policitemia vera, la esperanza de vida de los pacientes con trombocitosis esencial es superior. A pesar de que la trombocitosis esencial es una enfermedad indolente, tienen una esperanza de vida más pobre en comparación con la población general debido a eventos trombóticos que podrían complicar la enfermedad. 

Complicaciones

La causa más común de mortalidad y morbilidad en pacientes con trombocitosis esencial es la trombosis. La trombosis ocurre el 20% de las veces seguida de hemorragia, que se informa que es del 10%, y las estimaciones de riesgo de conversión son menos del 1%. La trombosis es la formación de un coágulo en la vasculatura. Puede ocurrir en los vasos cerebrales, coronarios y hepáticos. Cuando ocurre en los vasos cerebrales, causa un ataque isquémico transitorio o apoplejía, en las arterias coronarias puede conducir al síndrome coronario agudo, y cuando ocurre en la vena hepática puede conducir al síndrome de Budd-Chiari. Se informa que los pacientes mayores de 60 años con antecedentes de trombosis tienen un alto riesgo de sufrir un episodio trombótico. 

La trombocitosis esencial también se asocia con complicaciones del embarazo. Las complicaciones pueden incluir eclampsia, desprendimiento de placenta, retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal. 

Disuasión y educación del paciente

La trombocitosis esencial no es curable; sin embargo, los pacientes deben saber que para prevenir complicaciones de la enfermedad, deben cumplir con los medicamentos recomendados. También es vital que los pacientes realicen un seguimiento con sus proveedores de atención médica para controlar de cerca sus valores de plaquetas. A algunos pacientes con trombocitosis extrema también se les podría requerir que reciban hidroxiurea debido al alto riesgo de trombosis, por lo que los pacientes deben realizar un seguimiento de sus niveles de plaquetas.

Mejora de los resultados del equipo de atención médica

La trombocitosis esencial suele presentarse como un hallazgo incidental. Una vez diagnosticado, el paso más importante es estratificar el riesgo de los pacientes. Los pacientes pueden clasificarse en riesgo bajo, intermedio o alto. Esta estratificación guía a los profesionales de la salud a decidir qué estrategia de tratamiento realizar. Es imperativo educar a los pacientes sobre el riesgo de trombosis y hemorragia, ya que esto podría fomentar el cumplimiento por parte del paciente. Algunos pacientes de bajo riesgo solo deben tomar aspirina a diario. Es fundamental que un paciente menor de 12 años no reciba tratamiento con aspirina para evitar el síndrome de Reye. Una edad más joven indica un riesgo bajo, y estos pacientes pueden ser monitoreados de cerca en lugar de tratarlos con aspirina. También es importante que los pacientes conozcan los efectos secundarios de algunos de los medicamentos citorreductores. La hidroxiurea puede provocar efectos secundarios como en la boca, úlceras genitales y cutáneas, fiebre y neumonitis intersticial. Los pacientes mayores que reciben hidroxiurea podrían desarrollar cánceres de piel no melanóticos. Estos efectos secundarios requieren la interrupción del medicamento y el cambio a otro medicamento citorreductor alternativo.

Aunque los medicamentos citorreductores actualmente disponibles ayudan a reducir los eventos trombóticos, hemorrágicos y la conversión a mielofibrosis o leucemia aguda, las compañías farmacéuticas y los médicos deben realizar más investigaciones para encontrar una cura. El objetivo actual del manejo de la trombocitosis esencial es prevenir eventos vasculares. Es imperativo encontrar una cura ya que las complicaciones debidas al accidente cerebrovascular, y el infarto de miocardio podría ser mortal y causar muertes prematuras en pacientes de alto riesgo.

El tratamiento y el manejo de la trombocitosis esencial requieren un enfoque de equipo interprofesional, que involucre a médicos, personal de enfermería y farmacia, trabajando juntos para lograr resultados óptimos para los pacientes. [Nivel V]

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