Capítulo 7:  Terapia (ensayos aleatorizados).

Guías del usuario de la literatura médica: un manual para la práctica clínica basada en la evidencia, 3a ed.

ESCENARIO CLINICO

Un paciente con enfermedad arterial periférica: ¿cómo puedo mejorar la función física y caminar?

Usted es un internista general que da seguimiento a un hombre de 62 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión e hiperlipidemia que está tomando hipoglucemiantes orales, una estatina y un diurético tipo tiazida. Un cirujano vascular evaluó recientemente al paciente por claudicación intermitente e hizo un diagnóstico de enfermedad arterial periférica. El cirujano prescribió aspirina y pentoxifilina en dosis bajas para reducir el riesgo de eventos vasculares del paciente y mejorar su capacidad para caminar, citando 2 revisiones sistemáticas : una revisión de agentes antiplaquetarios en la enfermedad arterial periférica que encontró una disminución en las probabilidades de eventos vasculares ( odds cociente [OR], 0,78; intervalo de confianza del 95%[IC], 0,63-0,96) y un aumento en la distancia de caminata de 59 m (IC del 95%, 37-81 m) y otra revisión de la pentoxifilina en la enfermedad arterial periférica que aumentó la distancia máxima de caminata en 59 m (IC del 95%, 37 -81 m).  A pesar de los nuevos tratamientos, el paciente no puede caminar más de 2 minutos sin dolor y encuentra su calidad de vida sustancialmente deteriorada.

Al escuchar la historia del paciente sobre la mala respuesta al tratamiento y los síntomas en curso, recuerda haber visto un artículo que puede ser relevante. Le pide que regrese en una semana para una revisión más detallada de sus medicamentos.


Usted formula la pregunta relevante para este individuo: en un paciente con enfermedad vascular periférica debilitante tratado con terapia antiplaquetaria y no candidato a cirugía, ¿cómo podemos mejorar la marcha sin síntomas? Para realizar una búsqueda rápida centrada en la investigación preevaluada más reciente (consulte el capítulo 5 , Encontrar la mejor evidencia actual), opte por ACP Journal Club , directamente accesible a través de su institución ( http://acpjc.acponline.org ). Al escribir los términos “enfermedad vascular periférica” y “ claudicación intermitente ” se identifican 7 resúmenes editoriales preevaluados de estudios, uno de los cuales resulta ser su objetivo: tiempos de caminata mejorados con ramipril y calidad de vida en la enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente. Imprime una copia del resumen  y el artículo de texto completo original que informa los resultados del ensayo, Efecto de ramipril en los tiempos de caminata y la calidad de vida en pacientes con enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente. 

Este artículo describe un ensayo que incluye a 212 pacientes con enfermedad arterial periférica y antecedentes de claudicación intermitente estable . Los participantes fueron asignados al azar a ramipril, 10 mg al día o placebo durante 24 semanas. Los resultados primarios fueron el tiempo de caminata sin dolor y el tiempo máximo de caminata.


Las guías de los usuarios

El recuadro 7-1 presenta nuestro enfoque habitual de 3 pasos para utilizar un artículo de la literatura médica para guiar su práctica. Encontrará que estos criterios son útiles para una variedad de preguntas relacionadas con la terapia, incluido el tratamiento de enfermedades sintomáticas (p. Ej., Asma o artritis), prevención de complicaciones distantes de la enfermedad (p. Ej., Muerte cardiovascular después de un infarto de miocardio), detección de enfermedades silenciosas pero tratables ( p. ej., detección de cáncer de colon) y elección del enfoque de diagnóstico óptimo (como en los ensayos aleatorios de estrategias de diagnóstico alternativas que abordan resultados importantes para el paciente ).

Si la respuesta a una pregunta clave (“¿Se asignaron al azar los pacientes?”) Es no, algunas de las otras preguntas (“¿Se ocultó la asignación al azar ?” “¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los que se asignaron al azar?”) Se vuelven irrelevantes. Los estudios observacionales no aleatorizados suelen producir inferencias mucho más débiles que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA). No obstante, los médicos deben utilizar la mejor evidencia disponible para tratar a sus pacientes, incluso si la calidad de esa evidencia es limitada (ver el capítulo 2 , ¿Qué es la medicina basada en la evidencia?). Los criterios del capítulo 14 (Harm [Observational Studies]) lo ayudará a evaluar un estudio observacional que aborde un tratamiento potencial que aún no ha sido evaluado en un ECA.

¿Qué tan grave es el riesgo de sesgo?

¿Los grupos de intervención y control comenzaron con el mismo pronóstico?

¿Se aleatorizó a los pacientes?

Considere la cuestión de si la atención hospitalaria prolonga la vida. Un estudio encuentra que mueren más personas enfermas en el hospital que en la comunidad. Rechazaríamos fácilmente la conclusión ingenua de que la atención hospitalaria mata a la gente porque reconocemos que los pacientes hospitalizados están más enfermos que los pacientes de la comunidad.

Aunque la lógica del equilibrio pronóstico es vívidamente clara al comparar a los pacientes hospitalizados con los de la comunidad, puede ser menos obvia en otros contextos. Mucha gente cree que una dieta rica en ácidos grasos ω3 reducirá el riesgo de sufrir un evento cardiovascular. Esta creencia surgió de muchos estudios observacionales en los que las personas que ingirieron cantidades mayores de ácidos grasos ω3 tuvieron menos eventos cardiovasculares que aquellas que consumieron cantidades menores.  Sin embargo, grandes ensayos aleatorizados no encontraron ningún beneficio con la suplementación con ácidos grasos ω3. 

Otras sorpresas generadas por los ensayos aleatorizados incluyen la demostración de que las vitaminas antioxidantes no logran reducir el cáncer gastrointestinal  —y uno de esos agentes, la vitamina E, en realidad puede aumentar la mortalidad por todas las causas y que una variedad de medicamentos inicialmente prometedores aumentan la mortalidad en pacientes con problemas cardíacos falla.  Estas sorpresas ocurren periódicamente cuando los investigadores realizan ensayos aleatorios para probar las observaciones de los estudios en los que los pacientes y los médicos determinan qué tratamiento recibe un paciente.

La razón por la que los estudios en los que la preferencia del paciente o del médico determina si un paciente recibe tratamiento o control (estudios observacionales) a menudo arrojan resultados engañosos es que la morbilidad y la mortalidad son el resultado de muchas causas. Los estudios de tratamiento intentan determinar el impacto de una intervención en eventos como accidente cerebrovascular , infarto de miocardio y muerte, sucesos que llamamos resultados objetivo del ensayo . La edad de un paciente, la gravedad subyacente de la enfermedad, la presencia de comorbilidad y una serie de otros factores suelen determinar la frecuencia con la que se produce el resultado objetivo de un ensayo ( factores pronósticos o determinantes del resultado). Si los factores de pronóstico, ya sean los que conocemos o los que no conocemos, resultan desequilibrados entre el tratamiento de un ensayo y los grupos de control , el resultado del estudio estará sesgado, subestimando o sobrestimando el efecto del tratamiento. Debido a que los factores de pronóstico conocidos a menudo influyen en las recomendaciones de los médicos y las decisiones de los pacientes sobre la toma del tratamiento, los estudios observacionales a menudo arrojan resultados sesgados que pueden confundir la magnitud o incluso la dirección del efecto.

Los estudios observacionales pueden teóricamente emparejar a los pacientes, ya sea en la selección de pacientes para el estudio o en el análisis estadístico posterior, para factores de pronóstico conocidos (ver capítulo 14 , Daño [Estudios observacionales] y Capítulo 11.1 , Una ilustración de sesgo y error aleatorio). Sin embargo, no todos los factores pronósticos se miden o caracterizan fácilmente, y en muchas enfermedades solo se conocen unos pocos. Por lo tanto, incluso la selección de pacientes y los métodos estadísticos más cuidadosos son incapaces de abordar por completo el sesgo en el efecto estimado del tratamiento . El poder de la aleatorización es que es más probable que los grupos de tratamiento y control tengan una distribución equilibrada de factores pronósticos conocidos y desconocidos.

Considere nuevamente nuestro ejemplo de los estudios de ácidos grasos ω3. ¿Cuál fue la causa del sesgo en los estudios observacionales de ácidos grasos ω3? Las personas que consumen grandes cantidades de ácidos grasos ω3 suelen tener un nivel socioeconómico más alto que las que comen cantidades más pequeñas. Además, los pacientes que consumen grandes cantidades de ácidos grasos ω3 pueden comer menos alimentos no saludables y pueden tener más cuidado con otros factores de riesgo importantes (p. Ej., Fumar y hacer ejercicio). Su aparente beneficio de los ácidos grasos ω3 puede reflejar su estilo de vida más saludable. Cualquiera que sea la explicación, ahora confiamos en que fue su pronóstico anterior , en lugar de los ácidos grasos ω3, lo que condujo a tasas más bajas de eventos cardiovasculares.

Aunque la aleatorización es una técnica poderosa, no siempre logra crear grupos con un pronóstico similar . Los investigadores pueden cometer errores que comprometan la aleatorización, o la aleatorización puede fallar debido al azar; a veces ocurren eventos poco probables. Las siguientes 2 secciones abordan estos problemas.

Cuando los pacientes que inscriben no saben y no pueden controlar el brazo al que se asigna el paciente, nos referimos a la aleatorización como oculta. En los ensayos no ocultos, los responsables del reclutamiento pueden inscribir sistemáticamente a pacientes más enfermos, o menos enfermos, a un grupo de tratamiento o de control. Este comportamiento comprometerá el propósito de la aleatorización y el estudio arrojará un resultado sesgado.  Investigadores cuidadosos se asegurarán de que la aleatorización se oculte mediante estrategias como la aleatorización remota, en la que el individuo que recluta al paciente hace una llamada a un centro de métodos para descubrir el brazo del estudio al que está asignado el paciente.

¿Eran similares los pacientes de los grupos de tratamiento y control con respecto a los factores pronósticos conocidos?

El propósito de la aleatorización es crear grupos cuyo pronóstico , con respecto a los resultados objetivo, sea similar. A veces, debido a la mala suerte, la aleatorización no logrará este objetivo. Cuanto menor sea el tamaño de la muestra, es más probable que el ensayo tenga un desequilibrio pronóstico.

Puede comprobar la eficacia con la que la aleatorización ha equilibrado los factores de pronóstico conocidos al buscar una visualización de las características de los pacientes del tratamiento y los grupos de control al comienzo del estudio: las características de pronóstico inicial o inicial. Aunque nunca sabremos si existe similitud para los factores pronósticos desconocidos, nos sentimos tranquilos cuando los factores pronósticos conocidos están bien equilibrados.

No todo está perdido si los grupos de tratamiento no son similares al inicio. Las técnicas estadísticas permiten ajustar el resultado del estudio para las diferencias de la línea de base. Cuando tanto los análisis ajustados como los no ajustados generan la misma conclusión, los médicos ganan confianza en que el riesgo de sesgo no es excesivo.

¿Se mantuvo el equilibrio pronóstico a medida que avanzaba el estudio?

¿Hasta qué punto se cegó el estudio?

Si la aleatorización tiene éxito, los grupos de tratamiento y control comienzan con un pronóstico similar . Sin embargo, la aleatorización no ofrece garantías de que los 2 grupos se mantendrán equilibrados desde el punto de vista pronóstico. El cegamiento es la estrategia óptima para mantener el equilibrio pronóstico.

El recuadro 7-2 describe 5 grupos involucrados en ensayos clínicos que, idealmente, no se darán cuenta de si los pacientes están recibiendo la terapia experimental o la terapia de control. Los pacientes que toman un tratamiento que creen que es efectivo pueden sentirse y funcionar mejor que aquellos que no lo hacen, incluso si el tratamiento no tiene actividad biológica. Aunque la magnitud y la consistencia de este efecto placebo siguen siendo inciertas, entre y  investigadores interesados ​​en determinar el impacto biológico de un tratamiento se asegurarán de que los pacientes estén ciegos a la asignación del tratamiento. De manera similar, los diseños de investigación rigurosos asegurarán el cegamiento de los que cuidan a los participantes, así como de los que recopilan, evalúan y analizan los datos ( Recuadro 7-2). Las demostraciones de sesgo introducidas por el desenmascaramiento, como los resultados de un ensayo sobre la esclerosis múltiple en el que un beneficio del tratamiento juzgado por evaluadores de resultado no cegados desapareció cuando los adjudicadores del resultado estaban cegados, destacan la importancia del cegamiento. Cuanta más subjetividad esté involucrada en juzgar si un paciente ha tenido un resultado objetivo, más importante se vuelve el cegamiento. Por ejemplo, el cegamiento de un evaluador de resultados es innecesario cuando el resultado es la mortalidad por todas las causas.

Por último, las diferencias en la atención al paciente distintas de la intervención en estudio ( cointervenciones) pueden, si afectan los resultados del estudio, sesgar los resultados. El cegamiento efectivo elimina la posibilidad de una administración diferencial consciente o inconsciente de intervenciones efectivas a los grupos de tratamiento y control. Cuando no es posible un cegamiento efectivo, la documentación de posibles cointervenciones se vuelve importante.

¿Los grupos tenían un pronóstico equilibrado al finalizar el estudio?

Es posible que los investigadores oculten y ceguen eficazmente la asignación de tratamiento y aún así no logren un resultado imparcial.

¿Se completó el seguimiento?

Idealmente, al final de un ensayo, los investigadores conocerán el estado de cada paciente con respecto al resultado objetivo. Cuanto mayor sea el número de pacientes cuyo resultado se desconoce (pacientes perdidos durante el seguimiento) , más se verá potencialmente comprometido un estudio. La razón es que los pacientes que se pierden durante el seguimiento a menudo tienen un pronóstico diferente de los que se retienen; pueden desaparecer porque tienen resultados adversos o porque les está yendo bien y, por lo tanto, no regresaron para ser evaluados.  La magnitud del sesgo puede ser sustancial. Una revisión sistemática sugirió que hasta un tercio de los ensayos positivos publicados en revistas de alto impacto pueden perder importancia dadas las suposiciones plausibles con respecto a la pérdida diferencial durante el seguimiento en los grupos de tratamiento y control. 

Por lo tanto, las pérdidas durante el seguimiento pueden aumentar sustancialmente el riesgo de sesgo. Si asumir el peor de los casos no cambia las inferencias que surgen de los resultados del estudio, es poco probable que la pérdida durante el seguimiento sea un problema. Si tal suposición alteraría significativamente los resultados, la medida en que se introduzca el sesgo dependerá de la probabilidad de que los pacientes del tratamiento perdidos durante el seguimiento obtengan malos resultados, mientras que los pacientes control perdidos durante el seguimiento obtuvieron buenos resultados. Esa decisión es cuestión de juicio.

¿Se detuvo el juicio demasiado pronto?

Interrumpir los ensayos antes de tiempo (es decir, antes de inscribir el tamaño de muestra planificado) cuando se ve un gran beneficio aparente es arriesgado y puede comprometer la aleatorización (consulte el Capítulo 11.3 , Ensayos aleatorizados detenidos antes para obtener beneficios). Estos ensayos iniciales detenidos corren el riesgo de sobrestimar en gran medida el efecto del tratamiento. 

Un ensayo diseñado con un seguimiento demasiado corto también puede comprometer información crucial que revelaría una duración adecuada del seguimiento. Por ejemplo, considere un ensayo que asignó al azar a pacientes con un aneurisma aórtico abdominal a una reparación quirúrgica abierta o una técnica de reparación endovascular menos invasiva.  Al final del seguimiento de 30 días, la mortalidad fue significativamente menor en el grupo de técnica endovascular ( reducción del riesgo relativo [RRR], 0,61; IC del 95%, 0,13-0,82). Los investigadores hicieron un seguimiento de los participantes durante 2 años más y encontraron que no había diferencias en la mortalidad entre los grupos después del primer año. Si el ensayo hubiera terminado antes, la técnica endovascular podría haberse considerado sustancialmente mejor que la técnica quirúrgica abierta.

¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los que se aleatorizaron?

Los investigadores socavarán los beneficios de la aleatorización si omiten del análisis a los pacientes que no reciben su tratamiento asignado o, peor aún, cuentan los eventos que ocurren en pacientes no adherentes que fueron asignados al tratamiento contra el grupo de control. Dichos análisis sesgarán los resultados si las razones de la no adherencia están relacionadas con el pronóstico . En una serie de ensayos aleatorizados, los pacientes que no se adhirieron a sus regímenes de medicamentos asignados obtuvieron peores resultados que aquellos que tomaron su medicación según las instrucciones, incluso después de tener en cuenta todos los factores de pronóstico conocidos. Cuando los pacientes adherentes están destinados a tener un mejor resultado, omitir a aquellos que no reciben el tratamiento asignado socava la comparación imparcial proporcionada por la aleatorización. Los investigadores evitan este sesgo cuando siguen el principio de intención de tratar y analizan a todos los pacientes del grupo al que fueron asignados al azar, independientemente del tratamiento que recibieron realmente (ver Capítulo 11.4 , El principio de intención de tratar y abandonos ambiguos).  Sin embargo, seguir el principio de intención de tratar no reduce el sesgo asociado con las pérdidas durante el seguimiento. 

¿Cuáles son los resultados?

¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento?

Con mayor frecuencia, los ECA controlan los resultados dicotómicos (p. Ej., Clasificaciones de “sí” o “no” para la recurrencia del cáncer, el infarto de miocardio o la muerte). Los pacientes tienen un evento de este tipo o no, y el artículo informa la proporción de pacientes que desarrollan tales eventos. Considérese, por ejemplo, un estudio en el que murió el 20% de un grupo de control, pero solo murió el 15% de los que recibieron un nuevo tratamiento ( cuadro 7-2 ). ¿Cómo se pueden expresar estos resultados?

Una posibilidad es la diferencia absoluta (conocida como reducción absoluta del riesgo [ARR] o diferencia de riesgo ) entre la proporción que murió en el grupo de control ( riesgo del grupo control [CGR]) y la proporción que murió en el grupo experimental ( riesgo del grupo experimental [EGR]) o CGR – EGR = 0,20 – 0,15 = 0,05. Otra forma de expresar el impacto del tratamiento es como el RR: el riesgo de eventos entre los pacientes que reciben el nuevo tratamiento en relación con ese riesgo entre los pacientes del grupo de control, o EGR / CGR = 0,15 / 0,20 = 0,75.

La medida informada con más frecuencia de los efectos del tratamiento dicotómicos es el complemento del RR, el RRR. Se expresa como un porcentaje: 1 – (EGR / CGR) = 100% = (1 – 0,75) × 100% = 25%. Una RRR del 25% significa que de aquellos que habrían muerto si hubieran estado en el grupo de control, el 25% no morirá si reciben tratamiento; cuanto mayor sea la RRR, más eficaz será la terapia. Los investigadores pueden calcular el RR durante un período específico, como en un análisis de supervivencia ; La medida relativa del efecto en un análisis de tiempo transcurrido hasta el evento se llama índice de riesgo (ver Capítulo 9)., ¿El tratamiento reduce el riesgo? Comprensión de los resultados). Cuando las personas no especifican si están hablando de RRR o ARR, por ejemplo, “El fármaco X tuvo un 30% de eficacia para reducir el riesgo de muerte” o “La eficacia de la vacuna fue del 92%”, casi invariablemente están hablando de RRR. (Consulte el Capítulo 9 , ¿Reduce el riesgo el tratamiento? Comprensión de los resultados).

¿Qué tan precisa fue la estimación del efecto del tratamiento?

Nunca podemos estar seguros de la verdadera reducción del riesgo; la mejor estimación del verdadero efecto del tratamiento es lo que observamos en un ensayo aleatorizado bien diseñado. Esta estimación se llama estimación puntual para recordarnos que, aunque el valor real se encuentra en algún lugar de su vecindad, es poco probable que sea exactamente correcto. Los investigadores a menudo nos dicen en qué vecindario probablemente se encuentra el verdadero efecto al calcular los IC, un rango de valores dentro de los cuales uno puede estar seguro de que se encuentra el verdadero efecto. 

Por lo general, utilizamos el IC del 95% (consulte el Capítulo 10 , Intervalos de confianza: ¿el estudio único o el metanálisis fue lo suficientemente extenso?). Puede considerar que el IC del 95% define el rango que, asumiendo que el estudio tiene un bajo riesgo de sesgo, incluye la verdadera RRR el 95% del tiempo. La verdadera RRR generalmente estará más allá de estos extremos solo el 5% de las veces, una propiedad del IC que se relaciona estrechamente con el nivel convencional de significación estadística de p <0,05. Ilustramos el uso de CI en los siguientes ejemplos.

Habiendo determinado la magnitud y precisión del efecto del tratamiento, los médicos pueden pasar a la pregunta final de cómo aplicar los resultados del artículo a sus pacientes.

¿Cómo puedo aplicar los resultados a la atención al paciente?

¿Los pacientes del estudio eran similares al paciente en mi consulta?

Si el paciente anterior a usted hubiera calificado para la inscripción en el estudio, puede aplicar los resultados con considerable confianza o considerar los resultados generalizables . A menudo, su paciente tiene atributos o características diferentes de los inscritos en el ensayo y no habría cumplido con los criterios de elegibilidad de un estudio. Los pacientes pueden ser mayores o más jóvenes, pueden estar más enfermos o menos enfermos, o pueden tener una enfermedad comórbida que los habría excluido de la participación en el estudio.

El resultado de un estudio probablemente se aplica incluso si, por ejemplo, los pacientes adultos tienen 2 años más para inscribirse en el estudio, tenían una enfermedad más grave, habían sido tratados previamente con una terapia competitiva o tenían una enfermedad comórbida. Un enfoque mejor que aplicar rígidamente los criterios de inclusión y exclusión del estudio es preguntar si hay alguna razón convincente por la que los resultados no se apliquen al paciente. Por lo general, no encontrará una razón convincente, en cuyo caso puede generalizar los resultados a su paciente con confianza.

Un tema relacionado tiene que ver con la medida en que podemos generalizar los resultados de un estudio que utiliza un fármaco en particular a otro agente estrechamente (o no tan) relacionado. El tema de los efectos de clase de las drogas y cuán conservador debería ser al asumir los efectos de clase sigue siendo controvertido (ver Capítulo 28.4 , Comprensión de los efectos de clase). La generalización de los hallazgos del tratamiento quirúrgico puede ser incluso más arriesgada. Los ensayos aleatorizados de endarterectomía carotídea, por ejemplo, demuestran tasas perioperatorias de accidente cerebrovascular y muerte mucho más bajas de lo que cabría esperar en la propia comunidad, lo que puede reflejarse en los pacientes o cirujanos (y su experiencia relativa) seleccionados para participar en ensayos aleatorizados.  A continuación se proporciona un ejemplo de cómo se podría considerar la experiencia.

Experiencia en intervenciones procesales

A diferencia de las intervenciones farmacológicas en las que esperamos que la intervención varíe mínimamente entre pacientes, las intervenciones de procedimiento pueden diferir sustancialmente según la experiencia del médico y la tecnología disponible para realizar la intervención.

Un problema final surge cuando un paciente se ajusta a las características de un subgrupo de pacientes en el informe del ensayo. Le recomendamos que sea escéptico con los análisis de subgrupos .  Es probable que el tratamiento beneficie al subgrupo más o menos que a los otros pacientes solo si la diferencia en los efectos del tratamiento en los subgrupos es grande y es poco probable que ocurra por casualidad. Incluso cuando se aplican estas condiciones, los resultados pueden ser engañosos, particularmente cuando los investigadores no especificaron sus hipótesis antes de que comenzara el estudio, si tenían una gran cantidad de hipótesis o si otros estudios no lograron replicar el hallazgo. 

¿Se consideraron todos los resultados importantes para el paciente?

Los tratamientos están indicados cuando aportan importantes beneficios. Demostrar que un broncodilatador produce pequeños incrementos en el volumen espiratorio forzado en pacientes con limitación crónica del flujo de aire, que un vasodilatador mejora el gasto cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca o que un agente hipolipemiante mejora los perfiles de lípidos no proporciona una justificación suficiente para administrar estos fármacos (ver Capítulo 13.4 , Resultados sustitutos). En estos casos, los investigadores han elegido resultados sustitutos o resultados sustitutos.en lugar de aquellos que los pacientes considerarían importantes. Lo que los médicos y los pacientes necesitan es evidencia de que los tratamientos mejoran los resultados que son importantes para los pacientes, como reducir la dificultad para respirar durante las actividades necesarias para la vida diaria, evitar la hospitalización por insuficiencia cardíaca o disminuir el riesgo de un accidente cerebrovascular grave. 

Los ensayos sobre el impacto de los fármacos antiarrítmicos después de un infarto de miocardio ilustran el peligro de utilizar resultados o criterios de valoración sustitutivos Debido a que las despolarizaciones ventriculares anormales se asociaron con un alto riesgo de muerte y los fármacos antiarrítmicos demostraron una reducción en las despolarizaciones ventriculares anormales (el punto final sustituto), tenía sentido que debieran reducir la muerte. Un grupo de investigadores realizó ensayos aleatorizados sobre 3 agentes (encainida, flecainida y moricizina) que anteriormente se encontró que eran efectivos para suprimir el punto final sustituto de las despolarizaciones ventriculares anormales. Los investigadores tuvieron que detener los ensayos cuando descubrieron que la mortalidad era sustancialmente mayor en los pacientes que recibían tratamiento antiarrítmico que en los que recibían placebo. Los médicos que confiaran en el criterio de valoración sustitutivo de la supresión de la arritmia habrían continuado administrando los 3 fármacos, en detrimento considerable de sus pacientes (para ver ejemplos adicionales de sustitutos engañosos, consulte el Capítulo 11.2 , Resultados sorprendentes de los ensayos aleatorios).

Incluso cuando los investigadores informan efectos favorables del tratamiento sobre un resultado importante para el paciente, debe considerar si puede haber efectos deletéreos sobre otros resultados. Por ejemplo, la quimioterapia contra el cáncer puede alargar la vida pero disminuir su calidad. Los ensayos aleatorios a menudo no logran documentar adecuadamente la toxicidad o los efectos adversos de la intervención experimental. 

Los puntos finales compuestos representan una tendencia final peligrosa en la presentación de resultados (consulte el Capítulo 12.4 , Puntos finales compuestos). Al igual que los resultados sustitutos, los puntos finales compuestos son atractivos para reducir el tamaño de la muestra y la duración del seguimiento. Desafortunadamente, pueden inducir a error. Por ejemplo, un ensayo que redujo un resultado combinado de muerte, infarto de miocardio no fatal e ingreso por un síndrome coronario agudo en realidad demostró una tendencia hacia un aumento de la mortalidad con la terapia experimental y efectos convincentes solo en el ingreso por un síndrome coronario agudo.  El resultado compuesto reflejaría con más fuerza el efecto del tratamiento del componente más común, el ingreso por un síndrome coronario agudo, aunque no hay evidencia convincente de que el tratamiento reduzca el riesgo de muerte o infarto de miocardio.

Otro resultado olvidado durante mucho tiempo son las implicaciones de recursos de las estrategias de manejo alternativas. Los sistemas de atención de salud enfrentan cada vez más limitaciones de recursos que exigen una atención cuidadosa al análisis económico (ver Capítulo 28.2 , Análisis económico).

¿Los probables beneficios del tratamiento valen el daño y los costos potenciales?

Si los resultados de un estudio se aplican a su paciente y los resultados son importantes para su paciente, la siguiente pregunta se refiere a si los probables beneficios del tratamiento valen los riesgos asociados , la carga y los requisitos de recursos. Una reducción del 25% en el RR de muerte puede parecer impresionante, pero su impacto en su paciente puede ser mínimo. Esta noción se ilustra mediante el uso de un concepto llamado número necesario a tratar (NNT), el número de pacientes que deben recibir una intervención de terapia durante un período específico para prevenir un resultado adverso o producir un resultado positivo. 

El impacto de un tratamiento está relacionado no solo con su RRR, sino también con el riesgo del resultado adverso que está diseñado para prevenir. Un ensayo grande en infarto de miocardio sugiere que clopidogrel además de la aspirina reduce el RR de muerte por una causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular en aproximadamente un 20% en comparación con la aspirina sola. La tabla 7-3 considera 2 pacientes que se presentan con infarto agudo de miocardio sin elevación de los segmentos ST en sus electrocardiogramas.

Por lo tanto, un elemento clave de la decisión de iniciar la terapia es considerar el riesgo del paciente de sufrir el evento si no se trata. Para cualquier RRR dada, cuanto mayor es la probabilidad de que un paciente experimente un resultado adverso si no lo tratamos, más probabilidades hay de que el paciente se beneficie del tratamiento y menos pacientes de este tipo debemos tratar para prevenir un resultado adverso (ver Capítulo 9). , ¿El tratamiento reduce el riesgo? Comprensión de los resultados). Conocer el NNT ayuda a los médicos a ayudar a los pacientes a sopesar los beneficios y los inconvenientes asociados con sus opciones de manejo.

El intercambio de beneficios y riesgos también requiere una evaluación precisa de los efectos adversos del tratamiento. Los ensayos aleatorios con tamaños de muestra relativamente pequeños no son adecuados para detectar efectos adversos raros pero catastróficos del tratamiento. Los médicos a menudo deben buscar otras fuentes de información, a menudo caracterizadas por un mayor riesgo de sesgo, para obtener una estimación de los efectos adversos de la terapia (consulte el Capítulo 14 , Daño [Estudios observacionales]).

Al determinar la elección de tratamiento óptima basada en los beneficios y daños relativos de una terapia, se deben considerar los valores y preferencias de cada paciente individual. La mejor manera de comunicar información a los pacientes y cómo incorporar sus valores en la toma de decisiones clínicas siguen siendo áreas de investigación activa en la medicina basada en la evidencia (ver Capítulo 27 , Toma de decisiones y el paciente).

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