Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2) son agentes antihiperglucemiantes que actúan sobre las proteínas SGLT-2 expresadas en los túbulos contorneados proximales. Estos fármacos ejercen su efecto impidiendo la reabsorción de glucosa filtrada desde la luz tubular. Hasta la fecha, existen cuatro inhibidores de SGLT-2: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina que están aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en adultos. Las indicaciones de uso varían según el agente, pero los cuatro agentes están aprobados para su uso en adultos con diabetes mellitus (DM) tipo 2 para mejorar el control del azúcar en sangre junto con la dieta y el ejercicio.
Indicaciones aprobadas por la FDA para inhibidores de SGLT-2
- Mejora del control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2 (complementario de dieta y ejercicio)
- Reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) en pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.
- Para disminuir el riesgo de hospitalización cardiovascular y muerte por insuficiencia cardíaca en pacientes con HFrEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida-NYHA clase II-IV)
- Reducción del riesgo de disminución de la TFGe y hospitalización en pacientes con enfermedad renal crónica en riesgo de progresión.
- Mejora de los resultados cardiovasculares en pacientes con HFpEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada)
- La dapagliflozina ahora está aprobada por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), incluida la HFrEF, la HFpEF y la HFmrEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida: FEVI de 40 a 49%)
Uso no autorizado de inhibidores de SGLT2
- Manejo de la obesidad en combinación con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón -1.
- Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD): la AACE recomienda inhibidores de SGLT2 como terapia complementaria en pacientes con DM tipo 2 y NAFLD.
Canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT-2 aprobado el 29 de marzo de 2013; está indicado en pacientes adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio. También se ha demostrado que disminuye el riesgo de eventos adversos cardiovasculares (CV) en sujetos con DM tipo 2 con enfermedad CV subyacente y minimiza el riesgo de enfermedad renal terminal (ESRD), mortalidad CV, hospitalización por insuficiencia cardíaca y albuminuria en pacientes. con nefropatía diabética.
Dapagliflozina recibió la aprobación de la FDA en enero de 2014. El medicamento está indicado en pacientes adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio. Otras indicaciones incluyen minimizar la hospitalización atribuida a insuficiencia cardíaca en pacientes con DM tipo 2 con enfermedad CV subyacente o varios factores de riesgo CV, disminuir el riesgo de mortalidad CV y hospitalización en sujetos adultos con insuficiencia cardíaca subyacente y disminuir la fracción de eyección (FE) con nuevas Clasificación II-IV de la York Heart Association (NYHA). Dapagliflozina también está indicada para minimizar el riesgo de la disminución continua de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), ESRD, mortalidad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con riesgo de enfermedad progresiva.
En mayo de 2023, la FDA amplió la indicación de dapagliflozina para incluir la insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Esto incluye IC con fracción de eyección levemente reducida (HFmrEF) y fracción de eyección preservada (HFpEF). La FDA aprobó previamente la dapagliflozina para la HFrEF. La indicación ampliada de dapagliflozina se basa en datos clínicos del ensayo DELIVER, que demostró los beneficios clínicos de dapagliflozina para pacientes con insuficiencia cardíaca independientemente de la función ventricular izquierda. En el ensayo DELIVER en el que participaron más de 6200 pacientes, dapagliflozina demostró una reducción clínicamente significativa en el criterio de valoración compuesto primario de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en pacientes con HFmrEF e HFpEF. Además, dapagliflozina demostró el beneficio en todo el rango de fracciones de eyección en estudios posteriores. El metanálisis conjunto de 11.007 participantes en DAPA-HF y DELIVER indicó que dapagliflozina 10 mg una vez al día disminuyó el riesgo de muerte por causas cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas. También redujo las hospitalizaciones recurrentes por insuficiencia cardíaca, la combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Poco después de la aprobación de dapagliflozina, la empagliflozina fue el tercer inhibidor de SGLT en recibir la aprobación de la FDA en agosto de 2014. La empagliflozina está indicada en pacientes adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre, además de la dieta y el ejercicio. disminuir el riesgo de eventos adversos CV en sujetos con DM tipo 2 con ASCVD subyacente y minimizar el riesgo de mortalidad CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca en sujetos adultos con insuficiencia cardíaca subyacente y disminución de la FE. En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y diabetes tipo 2, se prefiere la empagliflozina porque mejora los resultados CV y reduce la mortalidad por todas las causas. La empagliflozina también está aprobada por la FDA para la HFpEF. El ensayo EMPEROR-Preserved indicó que la empagliflozina disminuyó significativamente el riesgo de hospitalización, independientemente del estado diabético de los pacientes.
El último inhibidor de SGLT que recibió la aprobación de la FDA fue ertugliflozina en 2017 y está indicado en sujetos adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio.
Según las directrices de la AHA/ACC/HFSA, en pacientes con HFrEF (fracción de eyección ≤ 40%), los inhibidores de SGLT2 disminuyen las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca y la mortalidad cardiovascular, independientemente de la diabetes tipo 2. En pacientes con DM tipo 2 y ECV establecida o con alto riesgo cardiovascular, se sugiere que los inhibidores de SGLT2 reduzcan las hospitalizaciones por IC. En consecuencia, la terapia médica dirigida por guías (GDMT) para (HFrEF) ahora incluye inhibidores de SGLT-2. La dapagliflozina y la empagliflozina están incluidas en el GDMT para la HFrEF en estadio C (enfermedad cardíaca estructural con síntomas de insuficiencia cardíaca). Además, los inhibidores de SGLT2 pueden ser la primera clase de fármacos que mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con HFpEF.
Según las directrices de KDIGO, se recomiendan los inhibidores de SGLT2 a los pacientes para prevenir la progresión de la ERC. Los médicos deben reconocer que la recomendación no se aplica a pacientes inmunodeprimidos con trasplante de riñón. Los inhibidores de SGLT2 también son beneficiosos para pacientes con ERC que no tienen diabetes; sin embargo, la evidencia es sólida para los pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores de SGLT2 con beneficios clínicos establecidos en la enfermedad renal diabética incluyen canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina.
Administración
Los inhibidores de SGLT2 se administran en formulaciones orales. La dosis varía según las indicaciones. Se debe evaluar la función renal antes de iniciar dapagliflozina. A los pacientes en estado de depleción de volumen se les debe corregir esto antes de comenzar el tratamiento. El consejo actual es suspender los inhibidores de SGLT2 antes de una cirugía, un ayuno prolongado o una enfermedad médica crítica (cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar cetoacidosis). Todos los demás inhibidores de SGLT2, excepto canagliflozina, se pueden tomar con o sin alimentos.
- Canagliflozina está disponible en comprimidos de 100 mg y 300 mg. Canagliflozina se administra antes de la primera comida del día.
- Dapagliflozina está disponible en comprimidos de 5 mg y 10 mg.
- Empagliflozina está disponible en comprimidos de 10 mg y 25 mg. Empagliflozina se toma una vez al día por la mañana.
- Ertugliflozina está disponible en comprimidos de 5 mg y 15 mg. Ertugliflozina se administra una vez al día por la mañana.
- Los inhibidores de SGLT2 también están disponibles como FDC: canagliflozina y metformina, canagliflozina y metformina de liberación prolongada, dapagliflozina y metformina de liberación prolongada, dapagliflozina y saxagliptina, empagliflozina y linagliptina, empagliflozina y metformina, empagliflozina y metformina ER, ertugliflozina y metformina, ertugliflozina y sitagliptina.
Diabetes mellitus tipo 2: según las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabéticos (2022), la terapia inicial es metformina más modificaciones integrales del estilo de vida. En función de los factores de riesgo adicionales, como ASCVD, insuficiencia cardíaca y ERC, se pueden seleccionar inhibidores de SGLT2. La dosis máxima recomendada, según la ADA, se detalla a continuación.
- Canagliflozina: la dosis inicial es de 100 mg una vez al día y puede aumentarse a 300 mg al día. (No recomendado si eGFR < 30 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico)
- Dapagliflozina: la dosis inicial es de 5 mg una vez al día; aumente a 10 mg una vez al día para lograr el objetivo glucémico objetivo (no recomendado si eGFR < 45 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico)
- Empagliflozina: la dosis inicial es de 10 mg una vez al día; la dosis se puede aumentar a 25 mg al día para lograr el objetivo glucémico objetivo. (No recomendado si eGFR < 30 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico)
- Ertugliflozina: la dosis inicial es de 5 mg una vez al día, que se aumenta a 15 mg al día para alcanzar el objetivo glucémico. (No se recomienda si eGFR <45 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico).
HFrEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida): según las pautas de AHA/ACC/HFSA (2022), la terapia médica dirigida por guías (GDMT) para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) incluye inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa. En pacientes con HFrEF crónica sintomática, se sugiere que los inhibidores de SGLT2 disminuyan las hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca y mortalidad cardiovascular, independientemente de la diabetes tipo 2. Se prefieren los siguientes agentes.
- Dapagliflozina 10 mg una vez al día
- Empagliflozina 10 mg una vez al día
HFpEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada): según el consenso de expertos del ACC de 2023, los inhibidores de SGLT2 están indicados en todos los pacientes con HFpEF. Los agentes recomendados, según las directrices, se detallan a continuación.
- Dapagliflozina 10 mg una vez al día.
- Empagliflozina 10 mg una vez al día.
Enfermedad renal crónica: según un consenso conjunto de KDIGO y ADA (2022), los inhibidores de SGLT2 con beneficios renales establecidos se sugieren para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, ERC y eGFR >20 ml/min/1,73 m². Una vez iniciados, los inhibidores de SGLT2 se pueden continuar con niveles más bajos de eGFR. Puede producirse una disminución reversible de la TFGe con el inicio del tratamiento con SGLT2 y normalmente no es una indicación para suspender el tratamiento. Se recomienda el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con albúmina urinaria >200 mg/g de creatinina para reducir la progresión de la ERC y los eventos cardiovasculares. Sin embargo, los pacientes con hipovolemia corren el riesgo de desarrollar una lesión renal aguda. Optimice el estado del volumen antes de iniciar la terapia. Se prefieren los siguientes agentes.
- Canagliflozina 100 mg una vez al día
- Dapagliflozina 10 mg una vez al día
Uso en poblaciones de pacientes específicas
Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En insuficiencia hepática grave, no se han estudiado canagliflozina y ertugliflozina; en consecuencia no recomendado. La empagliflozina suele ser bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.
Sin embargo, los pacientes con cirrosis tienen un mayor riesgo de infección, lo que aumenta aún más el riesgo de infecciones genitourinarias debido a los inhibidores de SGLT2. La sobrecarga de líquidos es común en pacientes con cirrosis; los pacientes tienen un agotamiento relativo del volumen circulatorio efectivo y pueden desarrollar rápidamente una lesión renal aguda (IRA) secundaria a cambios en el estado de los líquidos (agotamiento del volumen) inducidos por los inhibidores de SGLT2. Es necesaria una evaluación riesgo-beneficio antes de su uso en pacientes con cirrosis.
Pacientes con insuficiencia renal: según la guía de consenso de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), se sugieren inhibidores de SGLT2 con beneficio renal o cardiovascular establecido para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, ERC y eGFR > 20 ml/min/1,73 m². Una vez iniciados, los inhibidores de SGLT2 se pueden continuar con niveles más bajos de eGFR. En caso de discrepancia, se deben considerar los factores individuales del paciente antes de comenzar la terapia. Para pacientes con enfermedad renal diabética, se recomienda el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con albúmina urinaria >200 mg/g de creatinina para reducir la progresión de la ERC y los eventos cardiovasculares. Sin embargo, los pacientes con hipovolemia corren el riesgo de desarrollar una lesión renal aguda. Optimice el estado del volumen antes de iniciar la terapia.
Consideraciones sobre el embarazo: los inhibidores de SGLT2 están contraindicados durante el embarazo debido a la evidencia de toxicidad reproductiva en estudios con animales. El riesgo es especialmente mayor durante el segundo y tercer trimestre. Según las pautas del ACOG para la diabetes mellitus gestacional, la insulina es el tratamiento preferido. Los médicos pueden considerar la metformina (y, con poca frecuencia, la gliburida) como una alternativa práctica para las mujeres que rechazan la insulina o donde existen problemas de seguridad con respecto a la administración de insulina.
Consideraciones sobre la lactancia materna: como se analizó anteriormente, los inhibidores de SGLT2 tienen una alta unión a proteínas plasmáticas; es poco probable que se secreten a la leche materna en cantidades clínicamente significativas. Sin embargo, no se recomienda el uso de inhibidores de SGLT2 durante la lactancia debido al riesgo potencial para el riñón en desarrollo del bebé.
Consideraciones geriátricas: todos los inhibidores de SGLT2 pueden aumentar la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular y la hipotensión. Según un estudio SOLD reciente (inhibidores de SGLT2 en pacientes diabéticos mayores), los inhibidores de SGLT2 son seguros y eficaces para los pacientes mayores.
La Escuelita Médica 