Actualización sobre la nefritis lúpica: en busca de una nueva visión

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica con depósitos de complejos inmunes e infiltración de células inflamatorias en diferentes tejidos del cuerpo, incluido el riñón. La nefritis lúpica (NL) afecta a un número considerable de pacientes con LES y representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. El LES generalmente se diagnostica en mujeres jóvenes en la tercera década de la vida y representa la principal causa de enfermedad sistémica con afectación renal secundaria. Hasta hace poco, la clasificación patológica de NL se centraba en el grado de afectación glomerular; sin embargo, publicaciones recientes han abordado el valor de los cambios vasculares y tubulointersticiales, así como el papel de los índices de actividad y cronicidad en el pronóstico de los resultados renales. La terapia inmunosupresora se reserva para casos con una presentación histológica agresiva con el objetivo de reducir la inflamación, estabilizar o mejorar la función renal y, en última instancia, lograr la remisión clínica. Sin embargo, a pesar de una mejora notable en la supervivencia renal de los pacientes con NL en las décadas de 1980 y 1990, la incidencia de ERC en las últimas décadas solo ha logrado estabilizarse. La atención clínica de los pacientes con NL incluye varios aspectos que requieren un abordaje individualizado como controlar la actividad de la enfermedad, disminuir la incidencia de brotes, evitar la toxicidad por fármacos y lograr una buena calidad de vida. Hasta la fecha, existen importantes lagunas en cada uno de estos últimos temas que aún están sujetos a mejoras significativas. Estos temas sin resolver incluyen los siguientes:

¿Disponemos actualmente de una puntuación de pronóstico para nuestros pacientes con NL? 
¿Cuál es el papel de los biomarcadores en la NL? 
¿Es necesaria una nueva perspectiva sobre la clasificación patológica del NL?
¿Cuánto tiempo debemos mantener el tratamiento inmunosupresor?
¿Cómo podemos lograr reducir los efectos adversos de los fármacos inmunosupresores?
¿Cuál es la situación actual en situaciones especiales como el embarazo o el trasplante de riñón en pacientes con NL? 
¿Cuál es el futuro de LN? En esta revisión, intentaremos responder algunas de estas preguntas con la mejor evidencia disponible e intentaremos ofrecer una nueva visión de LN.

Situación actual de los biomarcadores en LN

La investigación sobre biomarcadores en NL ha producido un gran número de publicaciones, pero los mismos marcadores bioquímicos urinarios y séricos se han seguido utilizando en la práctica clínica durante más de 3 décadas. Actualmente, ningún biomarcador tiene una correlación adecuada entre las manifestaciones clínicas y el daño histológico real. Esto se debe en parte al hecho de que la mayoría de la evidencia proviene de cohortes de un solo centro con diferentes sistemas de medición y definición sin validación posterior en cohortes multicéntricas.

Los biomarcadores tradicionales incluyen creatinina sérica, hematuria y proteinuria, estando esta última fuertemente asociada con el pronóstico renal a largo plazo. La predictibilidad de otros marcadores inmunológicos como los anticuerpos anti-ADN bicatenario (anti-dsDNA) o las fracciones del complemento C3 y C4 es muy variable, con sensibilidades que oscilan entre el 50 y el 80% y especificidades de alrededor del 75%.

Ciertos polimorfismos relacionados con el complejo principal de histocompatibilidad, como FcgR IIA, FcgR IIIA, MCP-1 e ITGAM, se han asociado con LN; sin embargo, son indicadores de susceptibilidad más que biomarcadores prácticos para la evaluación de la actividad de la enfermedad, ya que no están influenciados por el tratamiento. Las modificaciones en la metilación de ciertos genes, así como los microARN circulantes también se han relacionado con el desarrollo de LN. Por otro lado, los posibles biomarcadores que aún no se han incorporado a la práctica clínica habitual incluyen los niveles circulantes de BAFF, APRIL, MBL, receptor soluble de IL-7, cistatina C e IL-18 así como biomarcadores urinarios que reflejan el estado del daño renal en tiempo real, como microARN y niveles de MCP-1, TWEAK, NGAL, VCAM-1 y BAFF. Un enfoque interesante en el futuro sería la combinación de biomarcadores nuevos y tradicionales con el fin de identificar diferentes patrones de actividad que permitan una evaluación individual de los pacientes con NL.

Papel de la biopsia renal en NL

Aunque la mayoría de los casos de NL están representados por glomerulonefritis secundaria al depósito de CI, es importante considerar que el espectro clínico y patológico de NL es muy heterogéneo e incluye entidades como la podocitopatía lúpica (LP) y la microangiopatía trombótica. Por tanto, la biopsia renal juega un papel clave en el diagnóstico y tratamiento de la NL.

Las principales fortalezas de la clasificación LN actual de la Sociedad Internacional de Nefrología / Sociedad de Patología Renal (ISN / RPS) incluyen su amplia aceptación por todas las sociedades científicas y su aplicación práctica con respecto al enfoque terapéutico. Sin embargo, tiene algunas limitaciones como la ausencia de una distinción histológica clara entre clase III y clase IV y la falta de consideración de las lesiones tubulointersticiales y la lesión vascular (extensión y composición de los depósitos tubulointersticiales, atrofia tubular, microangiopatía trombótica, nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos y vasculopatía lúpica). Además, la clasificación reciente de 2018 ha eliminado las subdivisiones IV-S y IV-G de la clase IV debido a la dificultad inherente para distinguir las lesiones segmentarias de las globales según el área de la sección de tejido. Por otro lado, la evaluación semicuantitativa de los índices de actividad y cronicidad es ahora obligatoria debido a sus implicaciones pronósticas.

La prevalencia de las diferentes clases patológicas refleja sin duda alguna un sesgo de selección clínica, ya que la biopsia renal rara vez se realiza en pacientes sin signos evidentes de enfermedad renal o en pacientes con IRT. Un estudio reciente que comparó los hallazgos patológicos de 300 pacientes con LES con un grupo de 560 pacientes con enfermedades glomerulares secundarias a la deposición de complejos inmunes encontró que la mayoría de los casos de NL tenían al menos 2 de las siguientes 5 características: (1) “full-house” depósitos por inmunofluorescencia; (2)> 2 + intensidad de tinción para C1q; (3) depósitos extraglomerulares; (4) presencia de depósitos subendoteliales y subepiteliales; e (5) inclusiones endoteliales tubular-reticulares. La presencia de al menos 2 de estas características tuvo una sensibilidad del 92% y una especificidad del 89% para el diagnóstico de NL, mientras que la presencia de al menos 3 de las 5 características tuvo una sensibilidad del 80% y una especificidad del 95%.

En los últimos años, varios estudios han sugerido la repetición de biopsias por protocolo como una valiosa fuente de información en el seguimiento de los pacientes con NL. Los hallazgos patológicos en biopsias repetidas podrían permitir la determinación de una terapia posterior preespecificada. En los brotes de lupus y la actividad renal histológica al final del tratamiento. En el estudio, la inmunosupresión de mantenimiento se redujo gradualmente después de una segunda biopsia renal en pacientes en remisión clínica completa durante al menos 12 meses que habían recibido al menos 36 meses de inmunosupresión. Diez de los 11 pacientes que desarrollaron un brote tenían actividad residual en la segunda biopsia renal, y todos los pacientes con un índice de actividad> 2 recayeron. Por otro lado, los autores sugirieron que en pacientes con un índice de actividad de 0 (remisión histológica completa), la retirada de la inmunosupresión puede ser razonable. En otro estudio, se realizaron biopsias seriadas de riñón en una cohorte de 75 pacientes con NL que habían estado bajo tratamiento inmunosupresor durante 42 meses. La terapia de mantenimiento se retiró si la biopsia mostraba un índice de actividad de 0, pero se continuó si la biopsia mostraba un índice de actividad de 1 o más. Según este protocolo, se observó una tasa de brotes más baja (9,2%) y mejores resultados renales (desarrollo de ERC [16%] o ERT [0%]) en comparación con los descritos en series anteriores.

Uno de los esfuerzos más importantes de los grupos de investigación en nefropatía lúpica es la búsqueda de técnicas que superen la variabilidad interobservador entre nefropatólogos para mejorar la caracterización de las lesiones del NL, que podrían alterar el pronóstico y las decisiones de tratamiento. Además de las modificaciones propuestas por la revisión reciente del ISN / RPS, la estimación visual de las características histológicas puede fortalecerse mediante la aplicación de técnicas de análisis de imágenes digitales. Esto último podría permitir una evaluación de alto rendimiento, precisa y reproducible de imágenes microscópicas digitalizadas de secciones de tejido renal. De hecho, estudios recientes en los campos de la nefropatía diabética y el trasplante de riñón han demostrado que el procesamiento digital del tejido renal puede mejorar la rentabilidad del diagnóstico y proporcionar información útil que puede mejorar las herramientas de diagnóstico tradicionales.

En el futuro, sería deseable una nueva clasificación patológica para LN con implicaciones pronósticas y de tratamiento, como la Oxford para la nefropatía por IgA, en los próximos años. Además, la aplicación de genómica y nuevos biomarcadores en histología renal podría refinar aún más las estrategias de tratamiento personalizado en LN. En la figura 1 se presenta una propuesta de algoritmo de seguimiento basado en parámetros patológicos, clínicos y bioquímicos .

Propuesta de algoritmo para la monitorización de la respuesta histológica y clínica en NL y para el seguimiento de pacientes con NL. El uso de biomarcadores clínicos, bioquímicos e inmunológicos junto con la actividad histológica puede ser de gran valor para determinar el riesgo de progresión de la enfermedad y planificar la duración del tratamiento. Una biopsia repetida puede proporcionar información importante no solo en pacientes con exacerbación renal o proteinuria persistente, sino también durante la sospecha de remisión clínica para optimizar el manejo del tratamiento. IA, índice de actividad; BILAG, Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas; IC: índice de cronicidad; IFTA, fibrosis intersticial y atrofia tubular; ISN / RPS, Sociedad Internacional de Nefrología / Sociedad de Patología Renal; TFG: tasa de filtración glomerular; LN, nefritis lúpica; SCr, creatinina sérica; SLEDAI,

Papel de la terapia biológica en LN

En la patogenia de la NL se han implicado diferentes mecanismos que justifican el estudio y aplicación de la terapia biológica. El daño glomerular que se produce en la NL está mediado por la formación de inmunocomplejos (CI) a expensas principalmente de los anticuerpos anti-dsDNA. Sin embargo, además de IC, los anticuerpos anti-dsDNA pueden unirse directamente a diversos componentes de la membrana basal glomerular, mesangio y compartimentos subendoteliales y subepiteliales. Esto da como resultado la activación del sistema del complemento, especialmente la vía clásica, con la generación de C3a y C5a que tienen la capacidad de atraer neutrófilos y células mononucleares. Finalmente, la CI puede activar otros componentes de la respuesta inflamatoria como la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, favoreciendo el reclutamiento de leucocitos proinflamatorios. La activación de células glomerulares, macrófagos y células T conduce a la producción de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, interleucina (IL) -6, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), interferón gamma (IFN) -γ), quimiocinas y factores de crecimiento. Todos estos mediadores solubles amplifican el daño renal.

Actualmente, el uso de biológicos en pacientes con NL está relegado a casos severos o refractarios; sin embargo, ninguno ha sido aprobado específicamente para la gestión de LN. Aunque se han descrito posibles beneficios en series de casos y estudios retrospectivos, la eficacia no se ha confirmado en ensayos clínicos controlados. Por tanto, el uso de terapias biológicas en NL aún es incierto.

De acuerdo con las recomendaciones actuales de EULAR, la terapia biológica se reserva para los pacientes que persisten con la actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar o en los casos en los que no es posible reducir gradualmente los esteroides. No obstante, el uso de biológicos en NL puede ser útil desde otras perspectivas, como la terapia de inducción, el ahorro de esteroides o el mantenimiento de la remisión.

Las células B juegan un papel clave en la patogénesis de LN al producir autoanticuerpos, secretar citocinas, presentar antígenos a las células T y modular las células dendríticas. En consecuencia, la inhibición directa de las células B es uno de los principales objetivos de la terapia biológica.

De hecho, la mayor parte de la experiencia publicada proviene de productos biológicos que se dirigen a las células B. Los primeros datos sobre la eficacia de rituximab en NL se describieron principalmente en pacientes con enfermedad refractaria y se originaron a partir de series de casos y estudios retrospectivos. Estos alentadores resultados llevaron a un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con NL, el ensayo LUNAR. Curiosamente, aunque se observó un efecto positivo de rituximab sobre parámetros aislados como la actividad serológica y la proteinuria, no se logró el objetivo principal de una mejora del 20% en los parámetros de daño renal. Además del ensayo LUNAR, los resultados del estudio RITUXILUP sugieren un posible papel del rituximab como agente ahorrador de esteroides. Los intentos de bloqueo de células B han incluido diferentes regímenes de rituximab, como el protocolo de linfoma o la combinación de rituximab con belimumab, mientras que los ensayos clínicos en curso están probando activamente otros agentes anti-CD20 y anti-CD19.

La combinación del agotamiento de las células B con rituximab y la inhibición de la supervivencia de las células B con belimumab se basa en la premisa de que la producción de BAFF después del agotamiento de las células B podría facilitar la maduración de las células B autorreactivas. Sin embargo, no se ha demostrado ningún beneficio sobre los resultados renales con una estrategia de terapia de inducción con rituximab más ciclofosfamida y mantenimiento posterior con belimumab en comparación con el tratamiento estándar. Por tanto, se necesitan más pruebas sobre la posible utilidad de las estrategias de combinación en pacientes con NL.

Los anticuerpos de tipo I completamente humanizados (ocrelizumab y ofatumumab) y de tipo II (obinutuzumab) representan nuevos anticuerpos anti-CD20 para el tratamiento de la NL. Aunque el ocrelizumab pareció ser eficaz en el estudio BELONG (especialmente en los casos refractarios al rituximab), el ensayo se interrumpió antes de tiempo por motivos de seguridad. Ofatumumab mostró efectos positivos en una pequeña serie de casos; sin embargo, se necesitan más pruebas antes de considerar el uso de ofatumumab en la práctica clínica habitual. Respecto al obinutuzumab, un ensayo clínico aleatorizado en curso está probando actualmente su posible función y seguridad para el tratamiento del LES (NCT02550652). Es de destacar que tanto los ensayos LUNAR (rituximab) como BELONG (ocrelizumab) encontraron una mejora similar en las tasas de respuesta renal (11-12%) en comparación con el placebo.

Al interpretar los resultados de los estudios mencionados anteriormente, se deben considerar varios sesgos potenciales, como las diferentes definiciones de los criterios de actividad de la enfermedad, las características clínicas / demográficas heterogéneas de la población de estudio, los diferentes objetivos / resultados y la diversidad del tratamiento inicial. Es interesante señalar que los pacientes con afectación renal grave fueron excluidos de los estudios que proporcionaron la justificación del uso de belimumab en el LES; sin embargo, un análisis post hoc agrupado de los ensayos BLISS de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo encontró que los pacientes con afectación renal al inicio tenían mayor mejoría de la enfermedad orgánica con belimumab que con placebo. Posteriormente, el estudio BLISS-LN se diseñó específicamente para evaluar la eficacia de belimumab en pacientes con LN activa confirmada por biopsia. Recientemente, se han publicado los resultados del ensayo clínico de fase III de belimumab en pacientes con nefritis lúpica. El porcentaje de pacientes tratados con belimumab intravenoso añadido a la terapia estándar que alcanzaron los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios fue significativamente mayor en comparación con los tratados con la terapia estándar sola. Por otro lado, el riesgo de enfermedad renal o muerte en cualquier momento hasta la semana 104 fue un 49% menor en el grupo de belimumab que en el grupo de placebo (HR = 0,51; IC del 95%: 0,34 a 0,77, p = 0,0014).

Además de las células B, la activación de las células T autorreactivas es otro mecanismo patogénico de LN. Estas células requieren la señal de coestimulación CD28-CD80 / 86. Se ha demostrado que el bloqueo específico de esta señal es eficaz en modelos animales experimentales de LN. Sin embargo, los ensayos clínicos con abatacept no demostraron eficacia en pacientes con NL. El bloqueo de la coestimulación con abatacept tampoco logró mejorar el resultado de la NL a las 24 o 52 semanas cuando se agregó a la ciclofosfamida en la fase de inducción. No obstante, podría ser una alternativa eficaz para mantener la remisión.

Anifrolumab, un antagonista del receptor de IFN de tipo I, redujo la actividad de la enfermedad en comparación con el placebo en el LES sin afectación renal, y actualmente se está investigando en pacientes con NL (NCT02547922). Es de destacar que el anifrolumab y otros antagonistas del IFN de tipo I, como el rontalizumab o el sifalimumab, han demostrado ser eficaces sólo en pacientes con una alta expresión de la señal de IFN.

A pesar de la indiscutible afectación patogénica del sistema del complemento en el LES, se han realizado pocos intentos con bloqueadores del complemento en pacientes con NL. El uso de eculizumab (inhibidor de C5) se ha limitado a pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) y NL con microangiopatía trombótica asociada.

Una de las citocinas implicadas en la patogenia del LES es la IL-2, fundamental para mantener la activación y proliferación de las células T. Los bajos niveles característicos de IL-2 observados en pacientes con LES pueden contribuir a una reducción en el número de células T reguladoras y linfocitos citotóxicos. En un pequeño estudio preliminar, la administración de IL-2 en dosis bajas demostró eficacia clínica y mejora de parámetros de laboratorio como los niveles del complemento, los títulos de anticuerpos anti-dsDNA y la proteinuria. Más recientemente, un ensayo controlado prospectivo mostró que IL-2 en dosis bajas además del tratamiento estándar podría ser eficaz para lograr la remisión en pacientes con NL.

Se han informado resultados preliminares prometedores con ustekinumab (inhibidor de IL-12 / IL-23) en pacientes con LES; sin embargo, aún se desconocen los datos sobre su eficacia en la NL. Además, la inhibición de JAK se ha mostrado prometedora en la NL murina, mientras que el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas se ha sugerido como un tratamiento alternativo de la NL refractaria, aunque no sin controversia.

Situaciones especiales (podocitopatía lúpica, nefropatía membranosa y síndrome antifospoholípido)

La LP es una lesión glomerular que se distingue por el borramiento de la apófisis podocitaria del pie sin depósito de inmunocomplejos o con depósito mesangial mínimo. En general, la prevalencia de LP representa aproximadamente el 1% de todas las biopsias de LN. Los criterios propuestos para el diagnóstico de LP incluyen los siguientes: (1) síndrome nefrótico en un paciente con LES; (2) presencia de borramiento difuso de podocitos en microscopía electrónica; y (3) ausencia de depósitos inmunes subendoteliales o subepiteliales por inmunofluorescencia y microscopía electrónica . Aunque por lo general se observan glomérulos normales en el microscopio óptico, también se pueden observar lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) con o sin proliferación mesangial. En la mayor cohorte de LP publicados hasta la fecha ( n= 50), 13 casos se presentaron con microscopía de luz normal, 9 casos con lesiones de GEFS y 28 casos con proliferación mesangial. Además, 47 de 50 casos (94%) mostraron depósitos mesangiales por inmunofluorescencia y microscopía electrónica, mientras que la mayoría de los pacientes con síndrome nefrótico completo tenían> 70% de borramiento difuso de la apófisis del pie. En pacientes afroamericanos con características de LN y FSGS en la histología renal, se deben considerar las pruebas de alelos de riesgo APOL1 G1 y G2 debido a su asociación con glomerulopatía colapsante. En cuanto al tratamiento de la LP, la mayoría de los casos responden a un ciclo corto de esteroides en dosis altas; sin embargo, se han informado altas tasas de recaída en un subconjunto de pacientes. Se ha observado una tasa de remisión del 94% con el uso de esteroides solos o en combinación con otros inmunosupresores. No obstante, LP con características FSGS parece responder menos a los esteroides. En estos casos particulares, se puede considerar la adición de micofenolato de mofetilo, inhibidores de la calcineurina o rituximab.

La nefropatía membranosa (NM) o NL clase V es un subtipo de NL en el que los CI, por definición, se depositan en el espacio subepitelial glomerular. La proteinuria con o sin síndrome nefrótico completo es el rasgo más característico de la MN. En los últimos años, la diferenciación entre formas primarias y secundarias ha mejorado significativamente gracias a la descripción de autoanticuerpos contra el antígeno podocitario receptor de fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R). Además, un trabajo reciente propuso que las proteínas glomerulares exostosina 1 / exostosina 2 pueden representar biomarcadores de MN asociados con enfermedades autoinmunes. El tratamiento de la LN de clase V incluye medidas de apoyo como la restricción de sodio y agentes antiproteinúricos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA). En pacientes con síndrome nefrótico, el tratamiento también debe incluir estatinas para la dislipidemia, dieta hipoproteica y anticoagulación profiláctica según el perfil de riesgo de hemorragia del individuo. Debido a la falta de ensayos clínicos controlados bien diseñados, el tratamiento específico óptimo para la NL membranosa sigue sin estar claro. En un metaanálisis reciente, no se encontraron diferencias significativas en la respuesta al tratamiento según la elección del inmunosupresor (azatioprina 88%, ciclofosfamida 75% y micofenolato mofetilo y ciclosporina 84%). Por lo tanto, los ensayos clínicos futuros son necesarios para proporcionar una respuesta con respecto a la elección de inmunosupresión de primera línea en clase V LN.

El SAF es una enfermedad autoinmune caracterizada por episodios trombóticos recurrentes y / o morbilidad del embarazo asociada con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL). APS puede ser primario o secundario. Esto último ocurre en el contexto de una enfermedad autoinmune subyacente como el LES. Los aPL se detectan en 30 a 50% de los pacientes con LES, a veces asociados con complicaciones tromboembólicas. La prevalencia real de afectación renal en SAF es difícil de determinar debido a la escasez de datos publicados y porque no siempre se realiza una búsqueda exhaustiva de lesiones vasculares en biopsias renales. La afectación renal varía desde lesiones de grandes vasos (trombosis de la vena renal, estenosis de la arteria renal, infarto renal y trombosis vascular del aloinjerto) hasta la afectación de pequeños vasos intrarrenales. Esta última se conoce como nefropatía asociada a APS (APSN) e incluye lesiones agudas con formación de trombos de fibrina en capilares glomerulares o arteriolas (microangiopatía trombótica) y lesiones crónicas inespecíficas como arteriosclerosis, trombos recanalizados, hiperplasia de la íntima fibrosa, tiroidización tubular y cortical focal. atrofia. Con mucha menos frecuencia, la afectación glomerular se ha descrito en las formas de NM, C3 mesangial o esclerosis glomerular segmentaria. Clínicamente, el SAF primario se caracteriza por hipertensión, proteinuria, hematuria o insuficiencia renal. Es importante señalar que las lesiones vasculares observadas en SAF también pueden ocurrir en pacientes con NL; por lo tanto, una evaluación patológica completa es crucial para detectarlos. Se ha publicado poca información sobre la NPSA en pacientes con LES. Además, los informes no han sido especialmente coherentes. Según diversos estudios, la prevalencia de NSAP en el LES es muy variable, oscilando entre el 11 y el 50% según la serie y los criterios de definición. A pesar de que las lesiones vasculares se asocian claramente con un peor pronóstico funcional en la NL, a menudo no se les presta mucha atención. Las lesiones vasculares agudas se observan con poca frecuencia con las técnicas histológicas de rutina dada su baja prevalencia o por un tamaño de muestra inadecuado. Por otro lado, las lesiones vasculares crónicas son inespecíficas y pueden estar relacionadas con la edad o factores de riesgo cardiovascular asociados a la arteriosclerosis. Curiosamente, se ha demostrado que la inmunodetección de agregados plaquetarios intravasculares CD61 + aumenta la sensibilidad de la identificación de microtrombos independientemente de la presencia de aPL. Además, la presencia de microtrombosis se ha correlacionado significativamente con una mayor infiltración macrofágica. En cualquier caso, la detección de afectación vascular en biopsias renales de pacientes con NL es de gran importancia ya que su presencia se ha asociado con un impacto negativo en la evolución renal. Tanto los elementos celulares como los solubles se han implicado en la patogénesis de APS. Por un lado, la presencia de lesiones vasculares agudas se ha relacionado con la activación característica de los macrófagos, plaquetas y endotelio de NL. Por otro lado, se han sugerido varios mecanismos por los cuales el sistema del complemento puede contribuir a eventos trombóticos. La activación del complemento conduce a la escisión de C5, lo que genera C5a y C5b (lo que conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana). La activación del complemento puede conducir a la expresión de los neutrófilos del factor tisular (TF) mediada a través del receptor C5a, lo que lleva a la expresión de la actividad procoagulante. C5a también induce la expresión de TF en monocitos y células endoteliales. Además, el depósito de C5b-9 en la superficie endotelial amplifica aún más la activación de la coagulación y la trombosis. Por último, el sistema del complemento también puede contribuir a la disminución de la fibrinólisis en el SAF. En vista de lo anterior, se recomienda la adición de anticoagulación a la terapia estándar en pacientes con NL y SAF. En casos de trombosis recurrente a pesar de la anticoagulación, se puede considerar la asociación de aspirina en dosis bajas, hidroxicloroquina o estatinas. Existe información limitada sobre el tratamiento del SAF catastrófico asociado a LN. Sin embargo, en este escenario poco común, se puede contemplar el uso de inhibidores del complemento como eculizumab, inhibidores diana de rapamicina en mamíferos, terapia anti-células B o intercambio de plasma.

¿Cuál es la duración óptima de la terapia inmunosupresora de mantenimiento en LN?

Existe una falta de criterios comunes entre las distintas sociedades científicas sobre estos temas, y probablemente representa uno de los aspectos más controvertidos en el área de la NL. Las guías clínicas actuales recomiendan al menos 3 años de tratamiento, incluido 1 año de remisión clínica completa, antes de considerar la suspensión de la inmunosupresión. Sin embargo, en algunos estudios como el MANTAIN,> 50% de los pacientes permanecieron bajo tratamiento inmunosupresor durante más de 10 años. La decisión de retirar la inmunosupresión no está exenta de riesgos, ya que los brotes pueden conducir a peores resultados renales y a una mayor morbilidad y mortalidad asociadas con la actividad del lupus. La terapia de inducción conlleva un período relativamente corto de inmunosupresión a dosis altas (3-6 meses) con mayor riesgo de efectos adversos a favor de lograr un alto porcentaje de remisión clínica. Por el contrario, el período de mantenimiento comprende un período más prolongado de inmunosupresión menos agresiva con el objetivo de lograr una remisión completa evitando recaídas. Sin embargo, las dosis bajas-moderadas de inmunosupresión utilizadas durante el período de mantenimiento también están asociadas con una toxicidad que puede conducir a una mala tolerabilidad y aceptabilidad del tratamiento. Los efectos adversos incluyen una mayor susceptibilidad a infecciones, neoplasias, toxicidad de la médula ósea y una carga de costes significativa para los sistemas sanitarios. Se deben considerar muchas cuestiones cuando se toma la decisión de retirar el tratamiento de mantenimiento: ¿Cuál fue el momento para lograr la remisión completa? ¿Se ha logrado la remisión histológica? ¿Existe evidencia de actividad de la enfermedad extrarrenal en curso? ¿Tuvo el paciente brotes renales?

La hidroxicloroquina es esencial durante la fase de mantenimiento porque se asocia con una mejor respuesta y menos recaídas en comparación con el placebo. Por el contrario, la duración adecuada de los fármacos inmunosupresores en la terapia de mantenimiento sigue siendo un aspecto muy controvertido. La decisión de realizar una biopsia renal repetida ha sido el centro de atención en los últimos años. Según algunos estudios, los datos patológicos de biopsias renales repetidas en pacientes con NL podrían ser útiles para orientar el abordaje terapéutico durante el período de mantenimiento. Se necesitan con urgencia ensayos prospectivos controlados con un seguimiento prolongado para determinar qué pacientes tienen mayor riesgo de brotes y definir mejor el momento adecuado para la suspensión de la inmunosupresión.

Conclusiones y el futuro de LN

El futuro de LN debe ser dirigido hacia la búsqueda de diferentes fenotipos de acuerdo con las características clínicas e histológicas de cada paciente a fin de establecer una estrategia terapéutica más personalizada (Fig.  2). Además, se necesitan nuevos biomarcadores séricos e histológicos para evaluar con precisión el grado de respuesta y definir mejor el riesgo de progresión a ERT. Aunque los marcadores bioquímicos como la proteinuria, la creatinina sérica y la tasa de filtración glomerular se han utilizado tradicionalmente para evaluar los resultados en los estudios de NL, creemos que los ensayos clínicos aleatorizados prospectivos futuros también deben incluir hallazgos histológicos (lesiones tubulointersticiales y vasculares e índices de actividad y cronicidad) como puntos finales sustitutos. Los datos de las biopsias del protocolo podrían proporcionar información interesante sobre el momento óptimo para la retirada de la inmunosupresión. Por fin,

https://www.karger.com/Article/Fulltext/511268

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